【Nat.Chem.】新型含（吡唑基）吡啶配体的铜(I)-BINAP配合物光敏剂，抑制烯烃聚合，实现环加成反应模式及区域选择性调控#

本研究针对三线态能量转移光催化合成双环[2.1.1]己烷（BCH）中自由基易引发烯烃聚合副反应的难题，设计了含（吡唑基）吡啶配体的铜(I)-BINAP配合物光敏剂。该催化剂通过吸热三线态能量转移温和活化底物，有效抑制了烯烃聚合，拓展了包括缺电子烯烃和脂肪族烯烃在内的底物范围，并实现了两种环加成反应模式及区域选择性调控。

强能量传递光催化剂容易把烯烃直接打成聚合物#

在药物化学和农药研发里，多取代的苯环是非常常见的结构，但苯环本身的平面刚性结构容易导致分子的脂溶性偏高，在体内的代谢稳定性也常常不够理想。近些年，化学界普遍尝试用三维饱和的多环烷烃骨架来替换苯环，这种替换在药化上被称为苯的生物电子等排体。其中，双环[2.1.1]己烷（Bicyclo[2.1.1]hexane, BCH）由于具有明确的三维立体朝向，而且能像邻位或间位取代苯那样在空间不同向量上挂载多个官能团，被认为是很有应用前景的一类骨架。

合成这类骨架最高效的路线之一，是利用双环[1.1.0]丁烷（BCB）与烯烃发生光化学环加成反应。BCB 自身有很高的环张力，只要能打开其中间的碳-碳单键（ $\sigma$ 键），就能和烯烃的碳-碳双键（ $\pi$ 键）拼成稳定的 BCH 环系。

此前，领域内主要利用三线态能量转移（EnT）光催化来驱动这一过程。但传统方法使用的光敏剂大多是硫杂蒽酮类有机染料或者高活性的贵金属铱配合物。这些催化剂的三线态激发态能量（ $E_T$ ）通常非常高，而且能量转移过程多为放热反应。这就带来了一个很难避开的副作用：高能量的光敏剂会把底物迅速激发成高浓度的双自由基中间体，尤其是当反应体系中存在丙烯腈、丙烯酸酯等吸电子烯烃或简单的脂肪族烯烃时，极其容易引发烯烃底物自身的聚合反应。

由于自由基聚合这个副反应太快，之前的能量转移环加成反应能够兼容的底物非常窄，往往只能使用香豆素、氮杂芳烃或者特定萘甲酰基修饰的 BCB 等少数经过精细能量匹配的底物，而且产物的质量平衡往往不高。怎么在保持能量转移活性的同时把自由基的产生速率压慢、彻底避开烯烃聚合，是合成多样化 BCH 骨架时卡住的关键瓶颈。

Fig. 1: Catalytic photosensitization strategies for the synthesis of BCH bioisosteres via intermolecular cycloadditions.#

换个角度：让铜配合物通过吸热能量转移温和释放自由基#

香港大学何健团队改变了以往追求高能量、快速能量转移的思路，提出了一个相反的设想：不再使用能量过剩的强光敏剂，而是设计一种激发态能量略低于底物、但激发态寿命极长的廉价铜催化剂，通过吸热（endergonic）三线态能量转移来可控地活化底物。

这个想法的化学逻辑由以下几个关键环节串联而成：

用吸热能量转移控制自由基浓度：如果催化剂的三线态能量比底物低 7 到 10 kcal/mol，能量转移在热力学上虽然是吸热的，但只要催化剂在激发态下停留的时间足够长，它依然有很大概率碰撞并活化底物。由于是吸热过程，体系中处于激发态的底物和双自由基瞬时浓度会被严格压制在极低水平，从而从动力学上切断了自由基相互碰撞发生链式聚合的途径。
设计含吡唑基吡啶配体的非均配铜(I)配合物：常规的铜光敏剂受限于单重态寿命短或激发态能量偏低，往往无法支持这种吸热能量转移。团队选用 BINAP 作为双膦配体，同时引入富电子的 2-(1H-吡唑-3-基)吡啶（pzpy）作为双齿氮配体。吡唑环的高给电子能力提升了配合物的最低未占分子轨道（LUMO）能级，使得该铜催化剂（Cu-1 到 Cu-5）的第一三线态激发态（ $T_1$ ）寿命延长了 13 倍以上，同时将 $E_T$ 调控在 48.9 至 53.0 kcal/mol 之间。
空间构型转变提供配位位点：铜(I)配合物在受光激发发生金属到配体电荷转移（MLCT）后，几何构型会从四面体向平面正方形转变，这让铜中心在激发态下暴露出了额外的瞬态配位位点，使得底物能够与催化剂发生近距离相互作用，进一步辅助了能量的传递。

也就是说，通过拉长寿命换取能量转移机会，用微小的吸热能垒作为“减速阀”，既能完成环加成反应，又不会把烯烃打成聚合物。

实验证据：从底物拓展、克级转化到机理与选择性调控#

研究团队合成了以 Cu-4（含甲氧基取代 pzpy 配体）和 Cu-5（含非取代 pzpy 配体）为代表的一系列铜光敏剂，并围绕底物普适性、放大反应、反应机理以及区域选择性控制展开了全面的实验验证。

1. 催化剂筛选与聚合抑制证据#

在酯基取代的 BCB（1a）与苯乙烯的 $[2\pi+2\sigma]$ 环加成模型反应中，传统的均配邻二氮菲铜催化剂完全无法驱动反应；使用碘桥联的双核铜催化剂虽然有 26% 的收率，但物料平衡低于 50%，原料大量分解。

而使用新开发的非均配铜催化剂 Cu-4（2 mol% 投料量，搭配 4-苯基吗啉添加剂在 427 nm 蓝光照射下），产物 2a 的分离收率提高到了 74%，且物料平衡良好。

更关键的证据来自萘甲酰基 BCB（3a）与丙烯腈的 $[2\sigma+2\pi]$ 环加成反应：

使用常用的铱光敏剂时，丙烯腈迅速发生聚合，生成大量聚合物副产物，目标产物收率极低。
换用铜催化剂 Cu-5 后，凝胶渗透色谱（GPC）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）检测均证实聚合物副反应被完全抑制，目标 BCH 产物 4a 的核磁收率达到了 93%。

2. 覆盖缺电子烯烃与脂肪族烯烃的底物范围#

在解决了聚合问题后，研究团队展示了此前能量转移体系难以实现的底物兼容性：

$[2\pi+2\sigma]$ 反应（活化烯烃路径）：各类对位、间位、邻位取代的苯乙烯均能顺利反应（收率 50%–85%），全氟芳基、2-乙烯基吡啶等缺电子芳烃也能良好兼容（收率 50%–56%）；内烯烃和香豆素等环状烯烃在反应中表现出优异的非对映选择性（dr > 20<1>）；BCB 侧兼容含氟芳基、炔基、杂环、酰胺、Weinreb 酰胺以及频哪醇硼酸酯（Bpin）等敏感基团（收率 50%–80%）。
$[2\sigma+2\pi]$ 反应（活化 BCB 路径）：在 Cu-5 催化下，丙烯腈、丙烯酸酯（包括 $\alpha$ -烷基、 $\alpha$ -氟代和保护氨基丙烯酸酯）均能以 57%–95% 的收率生成 1,2-二羰基取代的 BCH 产物；反应体系还能容纳丙烯醛、乙烯基砜、乙烯基硼酸酯、烯炔以及 2,3-二甲基-1,3-丁二烯（收率 38%–89%）。
脂肪族单烯烃的兼容：更重要的是，简单脂肪族末端烯烃（如 4-苯基-1-丁烯、含溴代或酯基的脂肪烯烃）以及含有仲烷基取代的脂肪烯烃，也能顺利与 BCB 发生环加成反应，以 26%–45% 的收率直接得到 3-烷基取代的 BCH 产物。

3. 克级制备与骨架衍生化#

在 5 mmol 规模下，模型反应能够平稳放大，以 65% 的收率（0.95 g） 得到 BCH 酯 2a。

水解后得到的双环己烷羧酸 6 可作为通用中间体进行多样化衍生：

通过 Curtius 重排以 76% 收率转化为伯胺 7；
通过脱羧自由基偶联引入炔基（收率 70%）；
缩合生成活性酯后，在可见光下分别与喹啉、苯乙烯、二硼酸酯偶联生成对应的芳基化与硼酸化产物（收率 50%–69%）；
硼酸酯还可进一步羟基化制备醇（收率 90%）或增碳同系化（收率 80%）。

此外，通过 Baeyer-Villiger 氧化水解，可将 $[2\sigma+2\pi]$ 产物 4a 转化为 2,4-二苯基取代的 BCH 异构体，单晶 X 射线衍射明确证实了 2 位与 3 位芳基取代异构体的确切三维构型。

Fig. 2: Gram-scale cycloaddition and further transformations.#

4. 机理实验与区域选择性调控逻辑#

团队通过光谱学、自由基捕获与计算化学，确认了该反应由能量转移主导，且揭示了两种不同的活化模式：

Stern-Volmer 荧光淬灭：在 Cu-4 体系中，2-乙烯基萘能有效淬灭铜催化剂荧光（ $K_{sv} = 0.25\text{ mM}^{-1}$ ），而 BCB 1a 不发生淬灭，说明此时是烯烃被优先激发；在 Cu-5 体系中，只有萘甲酰基 BCB 3a 能够显著淬灭催化剂荧光（ $K_{sv} = 0.71\text{ mM}^{-1}$ ），而丙烯腈和苯乙烯均不淬灭，证实此时是 BCB 的 $\sigma$ 键被优先活化。
瞬态吸收与单电子转移排除：纳秒瞬态吸收（TA）光谱显示 Cu-4 在激发后未检出自由基离子特征，底物和添加剂均不改变其衰减动力学；循环伏安法测得的激发态氧化还原电位表明光敏剂无法对大部分 BCB 进行单电子氧化；加入自由基捕获剂 TEMPO 会使环加成反应完全停止，并分离出加成后的双自由基截获产物（收率 80%），排除了自由基阳离子/阴离子介导的电荷转移途径。
浓度对区域选择性的调控：当 BCB 上同时存在芳基和芳酰基时，反应的位点选择性受活化模式支配。由于苯乙烯的三线态敏化依赖分子聚集形成的准分子，在低浓度（0.05 M）下苯乙烯的活化被抑制，体系完全转为 BCB 活化模式，专一生成 C2 取代产物（C2 > 20<1>）；而在高浓度或使用共轭度更大的 2-乙烯基萘时，烯烃优先被活化，反应转为 C3 取代为主。从头算分子动力学（AIMD）和 DFT 计算表明，C3 选择性源于过渡态中苯乙烯芳环与 BCB 芳酰基之间的 CH- $\pi$ 相互作用，而 C2 选择性则受开环双自由基与基态烯烃之间的 $\pi$ - $\pi$ 堆积主导。

Fig. 3: Mechanistic investigation.#

Fig. 4: Regioselective reactions enabled by copper triplet photosensitization.#

这项研究解决了什么，以及目前的边界在哪里#

这项工作为利用能量转移光催化构建复杂的饱和多环骨架提供了新的方法。它证实了不一定需要依赖高能量的放热转移，合理利用长寿命催化剂进行吸热能量转移，反而能压制自由基浓度，解决困扰光化学环加成已久的烯烃聚合难题，从而将底物范围成功拓宽到了此前难以兼容的吸电子烯烃、二烯、烯炔以及脂肪族烯烃。

不过，从实际合成和工业化应用的角度来看，该方法仍存在一些明确的限制和边界：

脂肪族烯烃的收率仍然偏低：尽管体系成功实现了简单脂肪族非活化烯烃与 BCB 的环加成，但产物的分离收率普遍在 26% 到 45% 之间，相比芳基烯烃动辄 70%–90% 的收率，这类非共轭烯烃的转化效率仍有较大提升空间。
区域选择性切换并未完全普适化：浓度调控区域选择性的策略主要适用于芳基与芳酰基共存的特定 BCB 底物，对于不含芳酰基的简单酯基或烷基 BCB，反应选择性依然完全由开环后双自由基中间体自身的固有热力学稳定性决定，无法通过简单调整反应参数实现任意的位点翻转。
催化剂用量与均相回收问题：反应目前依赖 2 mol% 的均相铜配合物及 40 mol% 的添加剂，在毫摩尔级以上的连续放大生产中，均相催化剂的后续分离与重金属残留去除仍需额外纯化成本；作者在文末也提到，未来仍需通过骨架多孔材料等异相化手段来进一步降低催化剂负载量。

参考文献：Tang, W.Y., Guo, J., Nie, S. et al. Modulating endergonic triplet photosensitization for cycloadditions between bicyclo[1.1.0]butanes and alkenes. Nat. Chem. (2026). https://doi.org/10.1038/s41557-026-02233-3

【Nat.Chem.】新型含（吡唑基）吡啶配体的铜(I)-BINAP配合物光敏剂，抑制烯烃聚合，实现环加成反应模式及区域选择性调控