【JACS】南方科技大学董哲|立体特异性超99%！南方科技大学团队开创高效Homo-Boron-Wittig反应，实现手性环氧化物一步直接转化环丙烷
文章标题：Enantiospecific Homo-Boron-Wittig Reaction: Direct Conversion of Chiral Epoxides to Cyclopropanes
通讯作者：Peiyuan Yu, Zhe Dong
文章概要
引言
手性环丙烷是医药和农药研发中的黄金骨架，能够显著限制分子构象并提升靶点结合活性。然而，传统利用烯烃与碳烯构筑环丙烷的方法在面对复杂的多取代体系时往往无能为力。尽管将手性环氧化物作为两碳合成子进行直接转化是一条极具吸引力的路径，但以往的磷或硅介导反应因热力学阻力或极性翻转干扰，底物范围极其受限。南方科技大学研究团队受经典羰基烯化反应启发，提出利用强亲氧性金属阳离子提供热力学驱动力的创新设想，成功发展出首例锌介导的立体特异性Homo-Boron-Wittig反应，实现了手性环氧化物向密集取代环丙烷硼酸酯的一步直接转化。
Figure 1. Deoxygenative functionalization of carbonyls and epoxides. (a) Carbonyl olefination reaction. (b) Homo-Wittig reaction. (c) Epoxide anion relay chemistry. (d) The Homo-Boron-Wittig reaction proceeds through a zinc-mediated pathway that enables OBpin to function as an effective leaving group.
主要实验及结论
研究人员首先对图1所示的反应设计进行了热力学与机理剖析。由于环氧化物与硼稳定碳负离子加成生成的五元环状硼酸盐中间体性质极其稳定，常规条件下脱氧环丙烷化完全无法自发进行。为此，团队通过筛查22种金属盐，发现引入廉价易得的溴化锌（ZnBr2） 作为核心促进剂时，能表现出令人惊叹的协同效应，以高达82%的化学收率和大于99%的立体特异性顺利触发脱氧环丙烷化反应。
Table 1. Initial Screening of Different Metal Salts for the Deoxygenative Cyclopropanation Reactiona
Table 2. Zinc Salt Effect on the Deoxygenative Cyclopropanationa
Table 3. Reaction Scope of Different Epoxidesa
Table 4. Reaction Scope of Different Alkylboronic Estersa
Table 5. Merging Polysubstituted Coupling Partners Together to Access Highly Substituted Cyclopropanesa
在随后的底物拓展中，该体系展现出强大的普适性与官能团耐受性。无论是单取代、1,2-二取代、1,1-二取代还是空间位阻巨大的三取代环氧化物，甚至包括含有嘧啶、噻唑等路易斯碱性杂环的复杂体系，均能顺利发生转化。难能可贵的是，使用光学纯底物时，反应均表现出大于99%的立体特异性保持，其立体化学本质为相关反应中心的完全构型翻转。针对多取代体系中可能出现的重排竞争，如方案1所揭示，团队明确了底物位阻和锌盐的阳离子特性是调控Homo-Wittig路径与三位变性重排（Triatropic Rearrangement）路径的决定性筹码。
Scheme 1. Homo-Witting Reaction versus Triatropic Rearrangements: Steric Hindrance and Zinc Salts Both Contribute to the Chemoselectivity
Scheme 2. Self-Correction of Reaction Diastereoselectivity via the Radical Cross-Coupling Strategy
为了解决部分密集取代产物非对映选择性不够理想的瓶颈，团队精妙地引入了方案2中的自由基交叉偶联策略。通过将环丙烷硼酸酯中间体原位转化为三氟硼酸盐，并结合金属光氧化还原催化，成功将产物的非对映异构体比例（d.r.）由初始的3:1大幅拉升至10:1。更为关键的是，这一自由基“自修正”过程完美保留了99%的对映体过量值（ee），实现了选择性的高效转化。
Figure 2. Preliminary mechanism study to probe the organozinc intermediate and DFT study. (A) Selective quenching of the possible organozinc intermediate with deuterated acetic acid. Control experiments strongly support the formation of the organozinc intermediates. (B) Intermolecular deoxygenative borylation of benzylic alcohols further proved that boron-to-zinc transmetalation was feasible at the elavated temperature. (C) Detailed computational study supporting the boron-to-zinc transmetalation mechanism and the key intramolecular nucleophilic substitution step.
最后的机理探究（图2）深入揭示了锌盐独特的化学本质。氘代淬灭控制实验直接证实了在高温条件下发生的高选择性硼-锌转金属化过程，从而形成了关键的有机锌中间体。结合密度泛函理论（DFT）计算，研究确证整个反应经历了一个协同的、分子内SN2型取代过渡态。这种分子内顺式位移不仅规避了空间位阻带来的巨大熵判罚，也完美解释了实验中观察到的立体构型完全翻转的现象。
总结及展望
该研究成功攻克了传统Homo-Wittig反应局限于简单底物的历史难题，开创性地利用锌介导的手性构型翻转策略，构筑了一系列极具合成挑战性的叔醇硼酸酯以及三取代、四取代甚至五取代的手性环丙烷支架。反应基于独特的硼-锌转金属化和协同分子内取代机制，不仅操作简便、原料廉价，还通过自由基偶联实现了立体选择性的“自我修正”。这一普适性方法为复杂手性药物中间体的放大合成提供了高效、绿色的全新路径，在现代药物化学及精细化工领域展现出巨大的产业化应用潜力。