【Angew.Chem.】破局“化疗之王”耐药与毒性！Angew. Chem. 综述：光活化铂配合物精准靶向肿瘤膜蛋白与细胞器#

文章标题： Photoactivated Platinum Complexes: Targeting Membrane Proteins and Organelles for Precision Cancer Therapy 文章作者：Shu Chen, Qiyuan Zhou, Jiaqian Xu, Guangyu Zhu 文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.5354099

自顺铂（Cisplatin）问世以来，铂类药物便成为了临床肿瘤化疗的基石。然而，传统铂药“杀敌一千，自损八百”的严重系统毒性以及肿瘤细胞不可避免产生的获得性耐药，一直是悬在肿瘤治疗头顶的达摩克利斯之剑。

如何让铂类药物只在肿瘤部位“精准引爆”？香港城市大学朱光宇教授团队等在国际顶级化学期刊 Angewandte Chemie International Edition 上发表了题为 “Photoactivated Platinum Complexes: Targeting Membrane Proteins and Organelles for Precision Cancer Therapy” 的长篇综述。该文系统梳理了将光动力治疗（PDT）、光活化化疗（PACT） 与肿瘤细胞膜蛋白/亚细胞器主动靶向策略相结合的最新进展，为下一代精准金属抗癌药物的理性设计提供了清晰的“导航图”。

一、传统铂药之痛与“光疗+靶向”破局之道#

传统顺铂等二价铂 Pt(II) 药物主要通过进入细胞核与 DNA 发生交联诱导细胞凋亡。但实际上，体内仅有不到 10% 的药物能真正到达细胞核形成 DNA 加合物，高达 85% 以上的药物会被细胞质蛋白等非特异性结合截留，导致严重的全身毒副作用和耐药性。

光治疗以其无创、高时空精度的优势带来了转机：

光动力治疗（PDT）： 利用光敏剂（PS）在光照下将能量/电子传递给周围分子或氧气，产生具有细胞毒性的活性氧（ROS，如单线态氧 $^1\text{O}_2$ 、羟基自由基 $\cdot\text{OH}$ ）。铂配合物的重原子效应（Heavy-atom effect）能显著促进系间窜越（ISC），大幅提升 ROS 生成量子产率。
光活化化疗（PACT）： 采用在暗处低毒甚至惰性的四价铂 Pt(IV) 前药，受光照激发后发生光还原反应，原位释放高活性的 Pt(II) 活性分子与轴向配体片段。该过程完全不依赖分子氧，在实体瘤常见的缺氧微环境中具有独特的抗癌优势。

然而，ROS 在生物体系中的寿命极短（0.03–0.18 ms），扩散半径通常小于 100 nm；PACT 释放的活性物种也主要作用于生成点附近。因此，将光敏铂配合物精准“空投”到特定的细胞膜受体或脆弱的细胞器中，是最大化杀伤效果、绕开耐药机制的关键。

Fig.1 (a) Jablonski diagram depicting Type I and Type II PDT, as well as PACT. (b,c) The chemical structures of Pt-based anticancer drugs that have been approved for clinical applications.#

Fig.2 Illustration of cancer cell membrane protein- and organelle-targeting phototherapeutic Pt complexes for precision cancer therapy.#

二、细胞膜蛋白靶向：开启肿瘤选择性内吞的“钥匙”#

肿瘤细胞的高速增殖使其对营养物质和生长信号高度渴求，导致细胞膜表面特定受体或转运蛋白显著过表达。利用特异性配体修饰光敏铂配合物，可通过受体介导的内吞作用实现肿瘤细胞的主动富集：

靶向叶酸受体（Folate Receptor, FR）：

设计逻辑： 肿瘤细胞对叶酸（FA）需求旺盛。叶酸分子中的喋呤环负责与受体口袋高亲和力结合，而暴露在外的谷氨酸羧基可作为与铂前药或光敏剂偶联的绝佳位点。
代表成果： FA 修饰的反式二叠氮基 Pt(IV) 前药（配合物 2）在蓝光照射下，不仅靶向性摄取量提升了 8.6 倍，还能同步释放 Pt(II) 和喋呤衍生的 ROS；FA 偶联的铂化卟啉（配合物 4、5）同样表现出优异的受体介导内吞与极高的光毒性指数。

Fig.3 Folate receptor-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their non-targeting analogues.#

靶向整合素受体（Integrins，如 $\alpha_v\beta_3$ ）：

设计逻辑： 整合素 $\alpha_v\beta_3$ 在多种恶性肿瘤新生血管内皮及肿瘤细胞表面高表达，与肿瘤转移侵袭密切相关，能特异性识别 RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）三肽序列。
代表成果： 环状 c(RGDyK) 修饰的 Pt(IV) 前药（配合物 6）在 UVA 照射下对黑色素瘤细胞表现出显著的选择性杀伤；结合聚集诱导发光（AIE）光敏剂的 RGD-Pt(IV) 偶联物（配合物 8），成功使耐顺铂 MDA-MB-231 细胞的 IC $_{50}$ 降低 9 倍，有效克服了化疗耐药。

Fig.4 Integrin-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their nontargeting analogues.#

靶向葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）：

设计逻辑： 基于肿瘤代谢的“瓦伯格效应（Warburg effect）”，恶性肿瘤细胞上调 GLUT1 以摄取大量葡萄糖。
代表成果： 葡萄糖修饰的 Pt(II)-BODIPY 配合物（配合物 9、11）和葡萄糖-姜黄素-Pt(II) 配合物（配合物 10），大幅提升了水溶性与肿瘤细胞摄取效率，对正常细胞毒性极低（选择性指数 SI 显著提升），且对耐药细胞依然保持高杀伤效力。

Fig.5 GLUT1-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their nontargeting analogues.#

三、亚细胞器靶向：直击肿瘤细胞“核心命脉”#

将铂配合物精准定位于特定细胞器，能打破 ROS 的扩散瓶颈，在致死位点原位引发级联破坏反应：

1. 细胞核靶向：重塑 DNA 损伤与免疫原性死亡#

靶向基团： 核定位信号肽（NLS，如 R $_8$ K 多肽）、三苯胺（TPA）衍生物、卟啉等。
机制与突破： 香豆素笼锁的 NLS-Pt(IV) 前药 Coumaplatin（配合物 12）使入核积累比例由 12% 跃升至 68%，光疗效率提升高达 6~100 倍。更重要的是，在顺铂耐药细胞（A2780cisR, A549cisR）中，其耐药因子（RF）降至 0.6–1.3，并激活了不依赖于 p53 的细胞衰老与免疫原性细胞死亡（ICD），有效激活了抗肿瘤 T 细胞应答。

Fig.6 Nucleus-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their nontargeting analogues.#

2. 线粒体靶向：能量崩溃与非核依赖性凋亡#

靶向基团： 亲脂性阳离子三苯基膦（TPP）、罗丹明 B（RhB）、菁染料（Heptamethine Cyanines）、钌（Ru）多吡啶配合物、BODIPY 等。
机制与突破： 线粒体 DNA（mtDNA）缺乏组蛋白保护和核苷酸切除修复（NER）机制，对氧化损伤极度敏感。
配合物 21（轴向引入 BODIPY 的 Pt(IV) 前药）和 27（异双核 Pt(IV)-Ru(II) 配合物）展现出极高的肿瘤选择性指数（SI 高达 41.8 与 58.6）和极低的光毒性 IC $_{50}$ （达 nM 级）。
罗丹明 B 光开关修饰的 Pt(IV) 前药（配合物 25）使光转化效率暴增 $4.8 \times 10^4$ 倍，通过原位损伤 mtDNA 诱发内源性线粒体凋亡途径，完全绕开了细胞核 DNA 损伤相关的耐药通路。

Fig.7 Mitochondria-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their non-targeting analogues.#

3. 溶酶体靶向：溶酶体膜透化（LMP）与“消化自毁”#

靶向基团： 吗啉基团（Morpholine，通过弱碱性在酸性溶酶体微环境中质子化截留）及内吞导向配体。
机制与突破： 肿瘤细胞中溶酶体体积与数量常显著多于正常细胞。光敏铂配合物（如吗啉修饰的 29、30 以及光敏铂金属大环 31）富集于溶酶体后，光照产生 ROS 破坏溶酶体膜（LMP），导致大量组织蛋白酶（Cathepsins）释放入胞浆，引发不可逆的细胞自毁与强烈的 ICD 反应，有效击破了肿瘤细胞利用溶酶体隔离外排药物的耐药机制。

Fig.8 Lysosome-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes.#

4. 内质网（ER）靶向：未折叠蛋白反应（UPR）与免疫爆发#

靶向基团： 姜黄素衍生物、二甲双胍（Metformin）、苯磺酰胺基团等。
机制与突破： 内质网是蛋白质合成与钙离子储存的枢纽。
苯磺酰胺修饰的卡铂基 Pt(IV) 前药（配合物 37）在绿光活化下对耐药肺癌细胞的杀伤力比卡铂强 31 倍。
近红外双光子光氧化剂 Pt(IV)-香豆素配合物 38 定位于内质网，在光照下发生完全不依赖氧气的直接生物分子光氧化反应，诱发剧烈的内质网应激、钙外流与非经典坏死型 ICD，在缺氧耐药肿瘤动物模型中实现了强效的原位及远端转移抑制。

Fig.9 ER-targeting photoactivatable Pt anticancer complexes and their nontargeting analogues.#

四、总结与未来转化面临的挑战#

设计原则总结：

若首要目标是提升肿瘤选择性，建议优先采用受体介导的膜蛋白靶向或溶酶体靶向；
若旨在最大化细胞毒性与破坏力，内质网靶向（诱发强蛋白毒性应激）是极佳选择；
若需同步攻克化疗耐药并提升杀伤，核靶向（强 DNA 损伤与免疫激活）与线粒体靶向（mtDNA 永久损伤与能量耗竭）优势最为显著。

临床转化挑战与未来方向：

化学稳定性与过早还原： 部分配合物易在体内被还原性物质（如 GSH）过早还原或水解，未来需优化轴向配位环境（如引入烷氧基等位阻调控基团）以增强暗稳定性。
组织穿透深度与激发波长： 需进一步发展吸收波长红移至近红外一区/二区（NIR-I / NIR-II）的铂光敏剂，或探索 X 射线/超声激发的响应体系，以拓展深部肿瘤应用。
协同平衡机制： 需在分子设计中精确平衡 Pt(II) 原生化疗毒性与 PDT 光敏产生活性氧的贡献比例，避免单纯依赖单线态氧而在重度缺氧微环境中失效。
长效体内安全性评估： 加快推进从小分子配合物到纳米载药系统的转化，并在更严谨的荷瘤动物模型中展开长期的药代动力学（PK）与长期生物安全性评价。

【Angew.Chem.】破局“化疗之王”耐药与毒性！Angew. Chem. 综述：光活化铂配合物精准靶向肿瘤膜蛋白与细胞器