铁死亡调控的研究演进与双向综述写作动因#

铁死亡作为一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，自2012年被首次命名以来，已成为肿瘤与非肿瘤疾病研究的核心热点。小分子铁死亡调节剂在临床转化中面临稳定性差、清除快、生物利用度低及脱靶毒性大等技术瓶颈。现有综述多局限于肿瘤方向的铁死亡诱导或荧光成像探针的开发，缺乏跨肿瘤与非肿瘤疾病的系统性对比。本综述旨在厘清铁死亡的代谢分子机制，整合纳米材料在铁代谢、氧化应激、脂质过氧化与抗氧化防御系统中的理性设计原则，建立贯通“肿瘤诱导死亡”与“非肿瘤器官保护”的双向调控纳米医学体系，为精准医疗中的纳米药物开发提供科学指导。

Fig.1 Annual publication trends in ferroptosis research and nanomaterial-based ferroptosis regulation over the past decade (Web of Science, 2015–2025).

基于代谢机制的纳米材料双向调控框架与核心进展#

本综述搭建了以分子机制为核心、跨疾病场景延伸的文献梳理框架。框架将铁死亡调控机制划分为两大主线：在机理与靶点维度，梳理了经典的系统Xc⁻/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（System Xc⁻/GSH/GPX4）轴，以及二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）和三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）等非GPX4依赖性通路；在应用场景维度，系统区分了肿瘤治疗中的铁死亡诱导与非肿瘤疾病中的铁死亡抑制。该框架打破了过往单一疾病或单一材料分类的局限，清晰绘制出不同分子通路在不同病理微环境下的双向调控图谱。

Fig.3 Schematic of the major regulatory networks governing ferroptosis.

在核心进展方面，综述系统归纳了不同纳米调控策略的技术性能与应用边界：

• 铁死亡诱导策略（肿瘤治疗）：纳米材料作为活性氧（ROS）放大器（如四氧化三铁纳米颗粒催化芬顿反应） 或GSH消耗剂，能有效破坏肿瘤抗氧化防御，并可与化学治疗、光热治疗、光动力治疗、声动力治疗、放射治疗及免疫治疗形成协同增效机制。
• 铁死亡抑制策略（非肿瘤疾病）：具有ROS清除活性的纳米酶（如二氧化铈、二氧化锰纳米片） 或自由基捕获抗氧化剂载体，可通过增强内源性抗氧化防御降低脂质过氧化，在急性器官损伤、跨血脑屏障治疗神经系统疾病以及代谢退行性疾病中展现出显著的组织保护效能。
• 技术瓶颈与矛盾点：响应性纳米平台（如pH、ROS或酶响应）克服了传统小分子的药代动力学缺陷，但体内长期安全性、生物界面相互作用的复杂性以及放大生产的重现性仍是共性技术卡点。

针对未来发展，综述研判应深入探索非GPX4依赖性代谢通路的纳米靶向调控，突破跨血脑屏障等复杂生物屏障的递送瓶颈。短期突破重点在于提高刺激响应性纳米载体的定点释药精准度；长期基础研究需厘清纳米材料与细胞内氧化还原网络的动态互作。同时，文章强调了当前研究中缺乏标准化评价体系、头对头对比实验不足以及大规模量产工艺尚不成熟等非技术层面的产业化约束条件。

综述的核心学术贡献与现实局限性#

本综述的核心贡献在于首次构建了纳米材料调控铁死亡的“诱导-抑制”双向理性设计范式，打破了以往仅关注肿瘤单向杀伤的思维定势，全面厘清了纳米酶催化保护与促氧化芬顿反应的作用界限。综述纠正了将铁死亡简单归因于单一GPX4通路的认知误区，强调了多通路协同调控的重要性。在局限性方面，由于纳米生物学领域的快速演进，文献汇总难以完全涵盖未发表的数据及最新动态，且不同研究报道间因测试标准与动物模型差异导致部分性能数据存在可比性局限。未来研究需致力于建立标准化的铁死亡纳米药物评估规范，以加速临床转化进程。