【JACS】深职大刘晓院|首次突破1000纳米！新型近红外二区金属有机框架点亮肠炎精准诊疗一体化新通路
文章标题：Linker Engineering toward NIR-II Metal–Organic Framework with Maximal Emission beyond 1000 nm for Inflammatory Bowel Disease Imaging
通讯作者：Yuxin Guo, Lu-Lu Qu, Xiao-Yuan Liu
文章概要
本研究通过精妙的配体工程策略，首次成功构建了最大发射波长达到1052纳米的有机配体型近红外二区（NIR-II）发光金属有机框架（LMOF）材料HIAM-4030。该纳米诊疗系统不仅克服了传统有机多孔材料在生物成像中的猝灭难题，还集成了靶向巨噬细胞、高效清除活性氧（ROS）以及肠道缓释抗炎药物的多重功能，在小鼠实验中实现了炎症性肠病（IBD）的无创、实时显像与高疗效一体化治疗。
引言
近红外二区（1000至1700纳米）荧光成像因其生物组织穿透深、散射低和空间分辨率高等显著优势，已成为生物医学领域的研究热点。然而，现有的近红外二区发光材料多依赖于稀土元素，基于纯有机配体的近红外二区金属有机框架材料仍然极度匮乏。设计这类材料的核心挑战在于，如何合成出兼具长波长发射与高发光效率的有机配体。为了打破这一瓶颈，研究团队将目光投向了具有强吸电子能力的苯并双噻二唑（BBTD）核心，尝试通过精准调控供体与受体强度的配体工程，拓展材料的分子能级并改变其发光行为，从而为重大疾病的高效诊疗提供新利器。
Scheme 1. Linker Engineering to Achieve Organic-Linker-Based Zr-MOFs with Emission from the Visible Light to NIR-I and NIR-II Range
主要实验及结论
研究人员首先从分子设计入手，通过对比不同供体能力的基团来探索对金属有机框架发光性能的影响。如图1所示，团队选用4,4’-亚氨基二苯甲酸与苯并噻二唑（BT）结合，构建了过渡态配体并合成了框架材料HIAM-4027。与仅使用三苯基二羧酸配体的材料相比，由于引入了电子给体能力更强的氨基二苯甲酸基团，材料的理论能隙显著降低，使其固体荧光发射峰大幅红移至715纳米。这一结果有力证实了增强供体基团的供电子能力是红移发光波长的有效途径。
Figure 1. (a) Structures of Zr6 cluster, H4BTATA, and HIAM-4027; (b) simulated and experimental PXRD patterns and (c) emission spectra of HIAM-4001 and HIAM-4027.
为了将发射波长进一步推向近红外二区，研究团队在保留强供体基团的基础上，将中心受体升级为吸电子能力更强的苯并双噻二唑（BBTD），成功合成了全新的四羧酸配体。如图2所示，单晶X射线衍射分析表明，该配体与锆簇组装形成的框架材料HIAM-4030具有独特的拓扑结构。该材料展现出优异的近红外二区发光特性，其固体最大发射峰精确达到了1052纳米，且光致发光量子产率可达6.02%。为了适应生物体内应用，团队将其制备成约250纳米的纳米颗粒，并通过引入磷酸基团修饰的聚乙二醇（mPEG-PO3）进行表面改性。改性后的纳米材料在水溶液中表现出极佳的重分散性，且由于有效抑制了纳米颗粒的聚集诱导猝灭效应，其固体量子产率大幅提升至11.56%。
Figure 2. (a) Structures of Zr6 cluster and H4BBTATA; (b) single-crystal image and (c) structure of HIAM-4030; (d) simulated and experimental PXRD patterns of HIAM-4030, nano-HIAM-4030, and nano-HIAM-4030@PEG-PO3; (e) solid-state emission (red line) and UV–vis absorption (blue line) spectra of HIAM-4030; (f) SEM images and (g) emission spectra of nano-HIAM-4030 and nano-HIAM-4030@PEG-PO3.
随后，研究团队将该纳米材料进一步开发为针对炎症性肠病（IBD）的智能给药显像一体化系统。他们将抗炎药物白藜芦醇包裹于纳米框架内部，并在其表面偶联能够靶向炎症区域巨噬细胞的L-精氨酸，最后包裹上具有肠溶特性的肠溶衣树脂。如图3所示，一系列体外和体内实验全面评估了该系统的性能。扫描电镜与成像测试证实该系统在模拟胃液中具有优异的耐受性，能有效防止药物过早释放和荧光猝灭，而在模拟肠液中则能实现特异性响应降解与药物缓释。同时，该系统在肠道内展现出了卓越的氢过氧化物清除能力，且对巨噬细胞几乎不表现出细胞毒性。
Figure 3. (a) SEM image and (b) NIR-II imaging of MOF-R/A@S100 in I: DMF, II: PBS, III: SGF, and IV: SIF; (c) rates of H2O2 scavenging efficiency of control, MOF@S100, MOF-A@S100, MOF-R@S100, and MOF-R/A@S100; (d) relative viability of RAW 264.7 cells after incubation with different concentrations of MOF and MOF-R/A@S100 for 24 h (n = 3); (e) fluorescence images and (f) corresponding fluorescence signal statistical results of supine mice in control and DSS groups after oral administration of MOF-R/A@S100 at various time points; (g) fluorescence images and (h) corresponding fluorescence signal statistical results of digestive organs (n = 3); (i) experimental timeline of the treatment process of DSS groups; (j) bright field images of colons of mice after different treatments; (k) statistical results of mice colon length in different groups (n = 5); (l) body weight changes of mice in different groups (n = 5); (m) DAI scores of mice in different groups; (n) H&E and (o) ZO-1 staining images of colonic tissue specimens in different groups (scale bars: 50 and 100 μm). Statistical significance in (f), (h), and (k–m) was calculated via one-way ANOVA with a Tukey’s posthoc test (n ≥ 3); data are presented as mean ± SD. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001; P > 0.05 means not significant (Ex: 808 nm; Em: 1000 nm).
在确立了良好的生物安全性和靶向清除活性氧的能力后，小鼠体内实验进一步验证了其临床转化潜力。如图3的活体成像及组织显像所示，口服该一体化发光材料后，患有结肠炎的小鼠在结肠部位表现出了更长的留存时间和显著增强的近红外二区荧光信号，且荧光强度与肠道炎症的严重程度呈现高度的正相关，这实现了对结肠炎的高灵敏、无创可视化监控。更重要的是，在随后的治疗周期中，接受该材料治疗的小鼠体重恢复最快，疾病活动指数显著降低，结肠长度恢复至健康水平。组织学切片与免疫荧光染色进一步证实，结肠黏膜损伤得到了根本性修复，肠道屏障功能成功重建，血清中的促炎因子水平也随之恢复正常，全面确立了该纳米系统卓越的肠炎靶向诊疗双重功效。
总结及展望
这项工作不仅在化学合成领域实现了首例有机配体型近红外二区发光金属有机框架材料的理性设计与成功构筑，更在生物医学应用中展现了巨大的应用价值。通过配体工程精细调控电子能级，不仅为发展新型多孔发光材料开辟了新途径，也为复杂体内环境下的重大疾病诊断与靶向递送一体化治疗提供了极具前景的临床转化新策略。未来，基于此类高度可调控的智能框架平台，有望实现更多深层组织病变的高清实时显像与精准干预。