【JACS】陕西师范大学李兴伟、武汉大学戚孝天|93% 高对映选择性！无染料光驱动实现异噁唑手性缩环新反应
文章标题： Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Ring Contraction of Isoxazoles under Dye-Free Photodriven Conditions
通讯作者： Xiaotian Qi、Xingwei Li
文章概要
引言
手性磷酸（CPA） 凭借独特的分子结构与优异的催化性能，已然成为不对称有机合成领域的核心催化剂之一，而光催化技术的发展，也有效弥补了传统合成方法存在的诸多短板，将手性磷酸催化与光催化相结合构建协同体系，如今更是不对称合成方向的热门研究领域。目前两类催化模式联用主要分为四种反应路径，其中手性磷酸先与杂环、亚胺等底物通过氢键形成加合物，再直接接受光激发发生转化的方式，具备操作简单、成本低廉的优势，但相关研究报道十分稀少，现有反应也仅局限于少数几类反应类型，拓展该活化模式的反应范围成为业内的一大难点。研究团队注意到异噁唑分子中含有易发生均裂的 N–O 键，据此推测异噁唑与手性磷酸形成的加合物在光激发后，能够断裂 N–O 键生成自由基中间体，再通过分子内骨架重排完成缩环转化。过往虽有团队利用过渡金属配合物实现异噁唑缩环，但这类体系大多依赖贵金属或是结构复杂的手性金属催化剂，实用性受限，同时异噁唑本身还存在无催化参与的背景反应，分子内自由基偶联过程的立体选择性也难以把控。基于这些问题，本研究目标是搭建一套无金属、无光敏染料的催化体系，借助手性磷酸与光的协同作用，实现异噁唑向手性 2H - 氮丙啶的高效不对称缩环反应。
主要实验及结论
研究团队首先选取异噁唑衍生物 1′作为模板底物，在光照条件下对各类C₂对称手性磷酸催化剂开展系统性筛选，带有联萘、螺环骨架的手性磷酸可以催化反应进行，但产物对映选择性并不理想，基于 TADOL 结构的手性磷酸则因酸性不足无法有效驱动反应。当在手性磷酸 3,3′位引入不同取代基团后，催化效果出现明显变化，最终确定带有3,5 - 二氟苯基的 CPA-8 为最优催化剂，在标准反应条件下，反应分离收率可达97%，产物对映选择性 ee 值达到93%。后续团队又依次更换反应溶剂、调整光照波长、增减催化剂用量以及添加 4Å 分子筛等助剂来优化反应条件，却始终无法进一步提升对映选择性。一系列对照实验也明确了反应的核心条件，避光环境下反应完全停止，证明光照是该反应不可或缺的要素，而移除手性磷酸后，体系仍能以 15% 的收率得到消旋产物，也直观证实了该反应存在明显的自发背景反应。
Scheme 1. Asymmetric Radical Coupling by CPA Catalysis under Photoirradiation
在确定最优催化体系后，团队全面考察了底物的适用范围与反应的实际应用潜力。异噁唑结构中的酯基可以兼容伯烷基、仲烷基、芳基、炔丙基等多种基团，异噁唑环 4 位也能稳定容纳氢原子、烷基、烯丙基、芳基等取代结构，针对异噁唑 3 位的芳环，无论是邻、间、对位连接给电子基还是吸电子基的苯环衍生物，以及二取代苯环、杂芳环类底物，基本都能顺利参与反应，只有 2,6 - 二氟取代的芳基底物无法生成目标产物，这一现象也侧面说明芳环邻位的 C-H 键参与到了反应过程中。研究还尝试将酯基部分替换为糖类、胆固醇、薄荷醇、冰片、维生素 D3 等天然产物与药物相关结构，底物依旧表现出良好的兼容性，产物普遍保有优异的立体选择性。此外，团队将反应规模放大至1.5 mmol，放大后的反应依旧维持着高收率与高对映选择性，对得到的手性 2H - 氮丙啶开展皂化、酸性水解、不同类型还原、酰化、扩环等多步衍生转化后，产物的对映纯度均未出现明显下降，充分证明该合成路线实用性强，目标产物也具备丰富的结构改造空间。
Scheme 2. Substrate Scope
为探明反应的内在反应历程，团队设计了多组机理验证实验。向反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO、BHT 后，反应被完全抑制，氧气也会大幅减缓反应速率，在低温条件下进行反应时，体系中除目标产物外还检测到吡咯副产物，这些现象共同证实该反应遵循自由基反应历程，同时激发态的手性磷酸 - 底物加合物容易向三线态氧发生能量转移。光开关实验的结果显示，反应必须依靠持续光照才能推进，体系内并不存在自由基链反应。紫外 - 可见光谱测试发现，单独的底物与 CPA-8 在 380 nm 以上波段的光吸收能力都很弱，二者混合形成氢键加合物后，吸收光谱出现明显红移，最大吸收波长达到 430 nm，这意味着底物与手性磷酸之间形成的氢键，显著增强了底物的光激发效率。结合 Job 滴定实验、产物与催化剂对映选择性的线性关系，以及 ³¹P NMR 的 Benesi–Hildebrand 拟合结果，最终确定底物与催化剂以1:1的比例相互结合，二者的结合常数为 157 M⁻¹。
Scheme 3. Synthetic Applications and Transformations
Scheme 4. Experimental Mechanistic Studies
研究进一步借助密度泛函理论（DFT） 开展理论计算，完整解析了反应的自由能变化与立体选择性的来源。异噁唑底物首先被 CPA-8 不可逆地完成 N - 质子化，该过程的能量变化和实验测得的数据高度吻合，形成的 1:1 复合物经 n→π* 跃迁完成光激发，单重激发态经过系间窜越后发生N–O 键均裂，生成三线态双自由基中间体。分析反应路径可以发现，分子围绕 C2–C3 键发生的旋转是整个反应的对映选择性决定步骤，计算结果显示生成 S 构型过渡态的能垒比 R 构型低 1.2 kcal/mol，优势的 S 构型过渡态中存在三处非共价氢键相互作用，其中一处为磷酸基团与底物芳环邻位 C-H 形成的氢键，这也解释了 2,6 - 二氟取代底物无法参与反应的原因，而劣势的 R 构型过渡态仅存在两处氢键，结构稳定性更差。当优势构象的双自由基中间体形成后，后续的 C–N 自由基偶联环化过程不存在反应能垒，且整体高度放热，反应进行得十分迅速，理论计算得出的能量差异，也和实验中 93% 的对映选择性形成了良好呼应。
Scheme 5. DFT Studies of the Free-Energy Profile
总结及展望
这项研究成功构建出一套无过渡金属、无光敏染料的手性磷酸协同光催化体系，顺利实现了异噁唑的不对称缩环反应，能够高效制备高对映选择性的手性 2H - 氮丙啶化合物。该成果突破了传统手性磷酸与光协同催化的反应边界，不仅证实手性磷酸与底物形成的氢键加合物可直接被光激发并生成三线态双自由基，还首次明确 C-C 键旋转这一构象变化是把控反应手性的核心，为如何调控超快自由基环化反应的立体选择性提供了全新的思路。整套催化体系反应条件温和、实验操作简便，底物适用范围广泛，反应规模放大和产物多步衍生实验，都证明该方法在手性杂环合成、药物分子结构修饰等领域拥有不错的实际应用价值。从长远研究方向来看，本工作极大拓展了手性磷酸光催化的反应类型，也为杂环化合物的光诱导骨架重排、不对称缩环反应开辟了新路径，后续研究可以依托这一独特的底物活化模式，继续探索其他含有弱化学键的杂环化合物，进而开发出更多基于手性磷酸光催化的新型不对称自由基反应。