【Chem. Soc. Rev】深度好文 | 动态自组装纳米平台：解锁“铜死亡”肿瘤诊疗的下一代“钥匙”#

Fig.1 Mechanism of stimuli-responsive self-assembly for cuproptosis-based cancer therapy. This schematic illustration depicts a stimuli-responsive nanoplatform designed for cuproptosis-mediated cancer therapy. Copper ions are incorporated into self-assembled nanostructures that remain inert under physiological conditions but can be selectively activated by endogenous or exogenous stimuli. Upon activation, the nanostructures promote reactive oxygen species (ROS) generation and lipid peroxidation (LPO), leading to the inhibition of glutathione peroxidase 4 (GPX4) and the surface exposure of calreticulin (CRT). Notably, cuproptosis—a regulated cell death pathway mechanistically distinct from apoptosis and ferroptosis—is initiated through Fe–S cluster depletion and aggregation of dihydrolipoamide acetyltransferase (DLAT). This process further elicits immunogenic cell death (ICD), thereby potentiating antitumor immune responses. In addition, the nanoplatform can be synergistically combined with conventional therapeutic modalities, including chemotherapy, sonodynamic therapy (SDT), photodynamic therapy (PDT), and photothermal therapy (PTT), while integrating acoustic or photosensitizing components to enable enhanced therapeutic precision.#

铜死亡的核心触发机制：#

1. 三羧酸循环（TCA）过载：过量 $\text{Cu}^{2+}$ 进入线粒体后，被线粒体还原酶 FDX1 还原为高活性的 $\text{Cu}^+$。

2. 脂酰化蛋白异常聚集：$\text{Cu}^+$ 与 TCA 循环中关键酶（如 DLAT）的脂酰化结构域高亲和力结合，导致蛋白质发生异常低聚和沉淀。

3. 铁硫（Fe-S）簇蛋白丢失：破坏细胞能量代谢与氧化还原稳态，最终导致细胞代谢崩溃。

肿瘤细胞的天然弱点：许多肿瘤细胞高度依赖线粒体呼吸，且线粒体内脂酰化蛋白丰度极高。这种独特的代谢重塑使肿瘤细胞对“铜死亡”表现出天然的敏感性。

Fig.2 This schematic illustration shows the molecular design of self-assemblies engineered for cuproptosis-based cancer therapy, emphasizing their responsiveness to both endogenous and exogenous stimuli. It highlights the critical role of rational molecular component design, driven by diverse intermolecular forces.#

为了实现铜离子在体内的高效运载与时空可控释放，研究人员巧妙地将铜配位化学与弱相互作用力相结合，构建了高度智能化的自组装纳米系统：

1. 配位化学：构建结构与响应性的基石#

根据配体供体原子的不同，自组装配位体系主要分为以下几类：

• O-供体配体（如绿原酸 Cu-ChA、没食子酸 Cu-GA）：生物相容性好，对肿瘤微环境的酸性高敏感，易于实现 pH 触发的释放。

• N-供体配体（如菲啰啉衍生配体、GHK 肽）：能极好地稳定处于治疗活性态的 $\text{Cu}^+$，配位亲和力可调。

• S-供体配体（如双硫仑衍生物 Cu-ET）：具备极强的热力学稳定性与内在生物活性，可通过打破泛素-蛋白酶体系统双重杀伤肿瘤。

• 无机配位纳米晶（如 Fe-Cu MOF、多酸 POMs）：载铜量高、框架刚性强，且赋予系统额外的光热或催化特性。

2. 弱相互作用力：精准调控装配与拆卸#

通过协同 $\pi$-$\pi$ 堆积、疏水作用、氢键和静电作用，不仅提升了纳米颗粒在体液循环中的胶体稳定性，还赋予了其在特定微环境下“精准解聚”的动态响应能力。

Fig.8 Schematic illustration of the assembly-based cuproptosis inducers that selectively respond to TME cues or externally applied stimuli, which leads to nanostructure dissociation and copper cargo release, thereby enabling precise activation of cuproptosis in cancer cells.#

1. 内源性微环境（TME）响应#

• GSH 响应：利用肿瘤细胞内高浓度 GSH 切断二硫键，或通过竞争性置换配位键（形成更强的 Cu-硫醇盐），在释放铜的同时耗竭 GSH，双重放大氧化应激。

• ROS 响应：融合硫缩酮等氧化敏感连接键，在高 ROS 条件下发生断裂释放铜，形成“ROS 产生 - 拆卸加速”的正反馈循环。

• 酸性 pH 响应：利用弱酸环境使配体质子化，削弱金属-配体配位作用，诱导内吞体/溶酶体内的铜快速释放。

• $\text{H}_2\text{S}$ 响应：利用肿瘤原位 $\text{H}_2\text{S}$ 将铜基装配体转化为超小 CuS 纳米颗粒，既提高了细胞摄取率，又赋予了光热治疗能力。

2. 外源性物理刺激响应#

• 近红外光（NIR）触发：结合光热（PTT）或光动力（PDT）效应，通过局部升温或产生毒性 ROS 协同引发结构解聚。

• 超声（US）触发：声动力效应产生的 ROS 可切割敏感连接键，具有极强的深部组织穿透力。

• X 射线触发：利用辐射水解产生的水合电子还原 $\text{Cu}^{2+}$ 为 $\text{Cu}^+$，打破配位结构，将放射治疗与铜死亡有机结合。

Fig.16 Schematic illustration of self-assembled cuproptosis nanoplatforms for synergistic immunotherapy, physical therapy, chemical therapy, and imaging-guided monitoring. RT, radiotherapy; CDT, chemodynamic therapy; CHT, chemotherapy; CT, computed tomography.#

1. 多模态协同治疗#

• 免疫协同：铜死亡诱导的蛋白毒性应激可引发强烈的免疫原性细胞死亡（ICD），释放 CRT、HMGB1 和 ATP 等损伤相关分子模式（DAMPs），招募并激活 T 细胞，成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

• 多途径细胞死亡交织：与凋亡、铁死亡、焦亡等机制产生协同交互，全面打破肿瘤细胞的耐药屏障。

• 物理/化学联合：结合 PTT、SDT、放疗及化学动力学治疗（CDT），实现多维度打击。

2. 成像引导精准诊疗#

集成 磁共振成像（MRI）、近红外二区（NIR-II）荧光成像、光声成像（PAI） 和 CT 成像，可实时监控纳米颗粒在肿瘤部位的富集过程、代谢行为及铜离子释放动态，为临床精准施药提供最佳时间窗口。