【Nat.Med.】血液里的环状RNA能在症状出现前两到四年预警阿尔茨海默病#

本研究旨在解决阿尔茨海默病（AD）缺乏能精准预测临床症状进展的血液生物标志物这一困境。研究人员通过分析上千例血液转录组数据，筛选出34个与AD显著相关的环状RNA（circRNA）并建立预测模型。结果表明，该模型分类生物标志物确诊AD的准确率（AUC = 0.945）优于血浆pTau217（AUC = 0.877），且在预测认知正常人群向症状期AD进展的能力上（风险比 HR = 2.92）显著超越pTau217（HR = 1.81），可在临床发病前2至4年捕捉到显著变化。这证实了血液circRNA作为非侵入性工具在AD早期诊断及病程动态监测中的重要价值。

Fig. 1: Study design.#

淀粉样蛋白检测固然准确，但无法精准预测谁会真正发病#

阿尔茨海默病在临床上最棘手的问题之一，在于病理改变与临床症状存在长达数十年的时间差。早在患者出现记忆力下降或认知障碍之前，大脑内部就已经开始堆积淀粉样蛋白和Tau蛋白。目前临床确诊病理改变的金标准主要依赖腰穿提取脑脊液或者进行淀粉样蛋白PET影像扫描，但前者属于有创检查，后者造价高昂，很难在常规体检或早期筛查中普及。

近年来，血液生物标志物特别是血浆pTau217的出现，极大地降低了阿尔茨海默病病理筛查的门槛。pTau217能够高灵敏地反映大脑中淀粉样蛋白斑块的沉积情况，因此被广泛用于评估患者是否患有阿尔茨海默病病理。然而，仅凭反映蛋白沉积的指标还不够。淀粉样蛋白斑块阳性并不等于患者近期就会出现认知下降，许多携带蛋白斑块的人在相当长的时间内依然保持认知正常。

更现实的困境出现在治疗阶段。随着抗淀粉样蛋白单抗药物进入临床应用，患者在接受治疗后大脑中的斑块会被清除，血浆pTau217水平也会随之下降或恢复正常。但在斑块被清除后，患者真实的神经退行性病变过程以及未来的症状进展情况，就无法继续通过pTau217来有效跟踪了。因此，医学界迫切需要一种不单纯依赖病理蛋白沉积、能够实时反映总体神经病变并精准预测临床发病风险的血液标志物。

不看蛋白沉积而转向稳定性更高的环状RNA#

为了寻找能够捕捉整体神经退行性改变的血液分子，研究团队把目光投向了环状RNA。环状RNA是一类通过反向剪接形成的闭环非编码RNA分子。与传统的线性RNA相比，闭环结构让它们免受外切酶的降解，半衰期延长了一倍以上，具备极高的化学稳定性。更重要的是，这类分子在大脑组织和突触结构中高度富集，并且能够穿过血脑屏障进入外周血液循环。

研究者的核心逻辑在于，阿尔茨海默病不仅仅是两种蛋白的堆积，还伴随着广泛的突触功能障碍、神经元损伤以及神经炎症。许多环状RNA的母基因本身就参与了突触传递和神经元维护。因此，测量血液中环状RNA的动态表达变化，可能比单纯测量某种病理蛋白更能全面地反映大脑神经元的损伤状态。

为了验证这一想法，研究团队利用高深度全血RNA测序技术，分析了Knight-ADRC队列中1221例受试者的全血样本，涵盖了从认知正常到确诊阿尔茨海默病的完整疾病谱系。他们试图通过无偏见的转录组筛选，找出与阿尔茨海默病临床状态及病理确诊状态直接相关的环状RNA分子组合。

Fig. 2: Leveraging blood circRNAs as diagnostic biomarkers of clinical AD and amyloid pathology.#

多队列验证显示预测发病的能力明显超过现有血浆指标#

经过严格的质量控制和多重检验矫正，研究团队从血液中筛选出了34个与阿尔茨海默病状态显著相关的环状RNA分子。对公共组织表达数据库的检索显示，这34个分子中有30个在脑组织中的表达量位列所有组织的排名前20%，证实了它们在大脑中的高度富集性。同时，进一步的模型分析表明，超过87%的环状RNA与疾病的关联是独立的，不受其对应的线性蛋白编码mRNA表达量影响。

在临床诊断和病理识别能力上，由这34个环状RNA构建的预测模型展现出了扎实的数据支撑：

病理确诊区分度：在区分脑脊液指标确诊的阿尔茨海默病患者与病理阴性的健康对照时，环状RNA模型的曲线下面积（AUC）达到了0.945，优于同等条件下的血浆pTau217（AUC = 0.877）。将环状RNA与pTau217结合后，模型的AUC进一步提升至0.967。
症状进展预测能力：在追踪认知正常的受试者后续是否会发病时，环状RNA模型预测向症状期阿尔茨海默病进展的风险比（HR）达到了2.92，明显高于pTau217的1.81。在预测未来5年内发病风险的分析中，环状RNA模型的AUC达到0.870，显著高于pTau217（0.676）和淀粉样蛋白PET（0.643）。
发病时间节点定位：通过对转录组伪时间轨迹的建模分析，研究发现这套环状RNA分子的表达水平在大脑出现临床症状前2至4年就发生了显著改变，并随着发病临近呈线性升高。
疾病专一性：当研究人员把这套模型应用到帕金森病（AUC = 0.413）、路易体痴呆（AUC = 0.545）和额颞叶痴呆（AUC = 0.404）受试者中时，模型的预测能力大幅下降。这说明这34个环状RNA组成的特征谱对阿尔茨海默病具有较高的特异性，而非简单的泛神经退行性改变。

为了证明模型不是在特定数据集上过拟合的结果，研究团队在两个独立的外部队列中进行了重复验证。无论是在包含551例受试者的Knight-ADRC独立验证队列中，还是在包含1767例无症状高危人群的A4临床试验队列中，环状RNA模型预测脑内淀粉样蛋白沉积以及预测未来认知下降的表现均保持一致。即使更换不同的生物信息学分析软件（如CIRI2或CIRI3），模型的数据稳定性依然良好。

Fig. 3: Evaluation of the prediction models across ancestry and dementias.#

能够补充现有诊疗短板，但仍需更大规模的前瞻性检验#

这项研究的实际价值在于，它为阿尔茨海默病的无创诊断和病程监控提供了一套不依赖于淀粉样蛋白沉积的血液标志物方案。特别是在临床试验分层和新药疗效监测中，将pTau217与环状RNA结合使用，能够把受试者精准划分为不同风险等级。研究数据显示，如果一名受试者的pTau217和环状RNA同时呈阳性，其在观察期内进展为阿尔茨海默病的比例高达84%；而两者均为阴性的受试者，发病率仅为15%。这种分层能力对于筛选早期干预人群具有切实的临床指导意义。

Fig. 4: Blood circRNAs show higher predictive power for AD progression than pTau217.#

不过，在评估这些成果时，也需要看到研究本身存在的边界和局限：

首先，在推算表达量改变与发病时间间隔（TTO）的分析中，划分到各个2年时间窗口内的受试者样本量偏小（例如个别时间段仅有数例到十余例样本），因此环状RNA开始升高的确切时间节点仍需在更大规模的队列中加以精确验证。

其次，研究中涵盖的认知障碍人群主要集中在临床痴呆评级（CDR）为0.5的极早期阶段，缺乏大量中重度发病期患者的纵向转录组数据。这套标志物能否精准监控中晚期疾病的演进过程，目前尚无充分证据。

最后，虽然34个环状RNA分子整体呈现出极高的阿尔茨海默病特异性，但生物学分析发现其中有3个分子（circRBM23、circEPB41和circNUP54）在帕金森病和额颞叶痴呆中也表现出了微弱的表达异常。此外，尽管大部分环状RNA在大脑中高度表达，但外周血中的环状RNA究竟是以何种机制穿过血脑屏障进入血液循环的，目前还没有给出直接的细胞与分子机制证明。

综合来看，这项研究证明了血液环状RNA作为阿尔茨海默病早期预警和病程追踪工具的可行性。在未来通过大规模前瞻性临床队列的进一步验证后，这一分子组合有望与现有的蛋白标志物协同互补，为阿尔茨海默病的早期干预赢得宝贵的时间窗口。

参考文献：Phillips, B., Sanford, J., Janve, V.A. et al. Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer’s disease. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04485-5