Fluolab
Search K

切换日光/暗黑模式

【JACS】新型手性二芳基甲烷合成方法：Tsuji-Wacker氧化反应的突破 ​

总结 ​

研究开发了一种基于Tsuji-Wacker氧化反应的手性二芳基甲烷合成方法，通过硒-π酸催化，实现了高达97%对映选择性的产物生成，并成功应用于抗组胺药物(R)-和(S)-neobenodine的快速合成。

image.png

摘要 ​

本研究提出了一种通用的手性二芳基甲烷合成方法，利用简单的苯乙烯类化合物，通过不对称迁移Tsuji-Wacker氧化反应实现。该方法依赖于光氧化还原和硒-π酸催化的协同作用，能够在甲烷核心中引入多种芳基，包括等电子芳基。硒催化剂控制了面选择性和区域选择性，使苯乙烯底物的E/Z构型无关紧要。通过改变烯烃前体中甲基的位置，可以从单一催化剂对映体合成两种产物对映体。该方法在抗组胺药物(R)-和(S)-neobenodine的快速合成中得到了验证，展示了其在药物合成中的潜力。

image.png

研究结果分类展示 ​

催化剂筛选 ​

image.png

  • 最佳催化剂：3d

  • 最佳反应温度：0°C

  • 产率和对映选择性：99%产率，93% ee

底物范围 ​

  • α-芳基：未取代和对位取代底物表现出相似的对映选择性（平均91% ee）

  • β-芳基：不同电子性质和空间位阻的底物对对映选择性影响不大（50-93% ee）

  • α-烷基：未取代或功能化的n-烷基底物表现出高对映选择性（平均89% ee）

image.pngimage.png

机理研究 ​

  • 关键步骤：硒催化剂通过单电子转移（SET）生成硒阳离子中间体，随后发生水的亲核攻击和1,2-芳基迁移

  • 立体选择性：通过DFT计算验证了立体选择性来源于硒催化剂与底物的非共价相互作用

image.png

应用实例 ​

  • 抗组胺药物合成：通过Baeyer-Villiger氧化和威廉姆森醚化反应，成功合成了(R)-和(S)-neobenodine，整体收率分别为47%和66%，对映选择性分别为92%和-93%

这项研究展示了Tsuji-Wacker氧化反应在手性二芳基甲烷合成中的巨大潜力，为药物合成提供了新的思路和方法。

参考文献 ​

Frank, E.; Park, S.; Harrer, E.; Flügel, J. L.; Fischer, M.; Nuernberger, P.; Rehbein, J.; Breder, A. Asymmetric Migratory Tsuji–Wacker Oxidation Enables the Enantioselective Synthesis of Hetero- and Isosteric Diarylmethanes. J. Am. Chem. Soc. 2024, jacs.4c09405. https://doi.org/10.1021/jacs.4c09405.