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【JACS】纳米-LYTAC逆转肿瘤免疫抑制微环境：癌症免疫治疗的新突破 ​

总结 ​

研究开发了一种基于纳米-LYTAC的声动力免疫治疗方法，通过降解M2巨噬细胞上的IL-4R蛋白，逆转肿瘤免疫抑制微环境（TIME），显著抑制肿瘤生长、肺转移和复发。

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摘要 ​

本研究提出了一种新型的聚合物纳米溶酶体靶向嵌合体（nano-LYTAC），用于降解M2巨噬细胞上的膜蛋白IL-4R，并产生声动力效应以实现联合癌症免疫治疗。研究发现，nano-LYTAC对IL-4R的降解效率高于传统抑制剂，并且其对M2巨噬细胞功能的影响具有浓度依赖性：在低浓度下下调CD206表达和IL-10分泌，而在高浓度下触发M2巨噬细胞的凋亡。此外，nano-LYTAC在肿瘤中的滞留时间超过48小时，允许单次给药进行多次声动力治疗。通过抑制M2巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的功能，并促进树突状细胞（DCs）的成熟和效应T细胞（Teffs）的肿瘤浸润，nano-LYTAC介导的协同声动力免疫治疗在小鼠模型中完全抑制了肿瘤生长，抑制了肺转移，并防止了复发。

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研究结果分类展示 ​

组成筛选 ​

  • 最佳成分：SPNly（75% PEG-IL4Rp和25% PEG-LSP）
  • 细胞摄取和溶酶体运输：SPNly在M2巨噬细胞中表现出最高的细胞摄取和溶酶体运输能力 image.png

体外表征 ​

  • 光学性质：SPNly和SPNC在425 nm和680 nm处具有相似的吸收峰，荧光发射峰在810 nm
  • 1O2生成能力：SPNly和SPNC在声辐照下均能有效生成1O2
  • 细胞毒性：SPNly和SPNC在无声辐照下对4T1细胞无明显毒性，但在声辐照下表现出浓度依赖的细胞毒性 image.png

体外机制研究 ​

  • 肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD）：SPNly和SPNC在声辐照下均能有效诱导4T1细胞的ICD
  • 树突状细胞（DCs）成熟：SPNly和SPNC在声辐照下均能显著促进DCs的成熟
  • M2巨噬细胞功能抑制：SPNly通过降解IL-4R显著下调M2标志物CD206和IL-10分泌，并在高浓度下诱导M2巨噬细胞凋亡 image.png

体内声动力免疫治疗 ​

  • 肿瘤积累和滞留：SPNly和SPNC在肿瘤中的滞留时间超过48小时
  • 肿瘤生长抑制：SPNly在声辐照下完全抑制了原发性和远处肿瘤的生长
  • 肺转移抑制：SPNly在声辐照下显著抑制了肺转移
  • 抗复发效果：SPNly在声辐照下展示了显著的抗复发效果 image.png

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这项研究展示了纳米-LYTAC在逆转肿瘤免疫抑制微环境中的巨大潜力，为癌症免疫治疗提供了新的思路和方法。

参考文献 ​

Xu, M.; Hu, Y.; Wu, J.; Liu, J.; Pu, K. Sonodynamic Nano-LYTACs Reverse Tumor Immunosuppressive Microenvironment for Cancer Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2024, jacs.4c13022. https://doi.org/10.1021/jacs.4c13022.