【诊疗探针】临床转化与结论

Theranostic Fluorescent Probes
诊疗一体化荧光探针

临床转化的挑战

尽管本文列举了数例高效、强力的药物递送系统（DDS）的卓越案例，但在临床前药物开发后期，DDS领域并未取得显著突破，这主要归因于多个层面的挑战。

首先，尽管在实验室环境中，DDS通过其精确的时空给药与治疗控制能力展现了显著优势，但在临床应用中，这些优势往往未能充分显现。例如，近红外II窗口的近红外光穿透深度有限，仅能达到数厘米，限制了其在人体深层组织的应用。尽管如此，荧光DDS在特定场景下，如荧光引导手术和浅表肿瘤治疗中，仍显示出其应用价值。

更为关键的挑战在于DDS的药物代谢与药代动力学（DMPK）特性缺乏充分的描述。虽然综述中提到的多数DDS在细胞和动物模型中表现良好，但它们的药代动力学和代谢特征往往未被详尽研究。小分子药物通常需要经过广泛的性质测定，包括溶解性、脂溶性、代谢稳定性、血浆蛋白结合率、非特异性结合、清除速率、作用机制及细胞穿透性等。许多DDS通过静脉注射和主动（受体介导）摄取进入细胞，绕过了小分子药物常见的吸收障碍。然而，局部给药的DDS虽然减少了对具有强肝代谢稳定性的化合物的需求，但DDS的连接方式修饰可能改变释放药物及其代谢产物的特性和动力学，导致复杂的药代动力学特征，这需要更深入的研究。

此外，DDS设计中使用的荧光探针往往缺乏从DMPK角度的充分评估，可能引入额外的毒性风险。通常，DDS倾向于采用红移的荧光波长，这要求使用庞大且平面的多环芳烃结构。这类疏水性分子间的强烈π-π堆叠作用限制了其溶解性，并可能在肝脏代谢中形成潜在致癌的炔氧化物。因此，下一代DDS设计应同时考虑荧光团及其代谢产物的特性和潜在毒性，优先选择水溶性更强的荧光团，以提高整体溶解度、增强代谢稳定性和减少非特异性结合。

尽管静脉给药是DDS最常见的给药途径，但具有口服给药潜力的DDS将是推动临床转化的重要突破。当前综述中介绍的DDS通常不符合传统小分子口服药物的设计原则，如Lipinski的五规则（RO5）。然而，口服化学空间并不仅限于此，大环药物和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）的兴起证明了这一点。新提出的共识模型为大分子口服药物的设计提供了指导，包括分子量≤1000Da，cLogP在-2到10之间，氢键受体数≤15，氢键供体数≤6。此外，艾伯维公司提出的AB-MPS评分系统通过减少得分（基于cLogD、芳香环数及可旋转键数）来优化大分子的口服生物利用度，为DDS设计提供了额外的考量维度。

DDS的发展轨迹与PROTAC有相似之处，两者均是由多个组件通过特定连接方式构成的大分子。尽管PROTAC在初期临床转化上遭遇质疑，但过去十年见证了其领域的显著进步，多款口服药物问世，部分甚至能穿透血脑屏障，且几种设计已进入II期甚至III期临床试验。因此，随着DDS的DMPK特性改进、结构优化、荧光团的生物相容性增强以及对口服可接受性的重视，DDS领域有望迎来与PROTAC领域相似的快速发展，从而广泛应用于临床实践。

结论

本篇综述详细梳理了诊疗性荧光探针在设计与应用方面的最新进展，这些探针涵盖了从小分子到纳米粒子的广泛形式，已成为肿瘤可视化与治疗研究中不可或缺的工具，并逐渐拓展至神经退行性疾病、衰老调控以及抗菌治疗等多个前沿领域，预示着其应用前景的广阔与深远。

诊疗性荧光探针的引入，显著增强了降低药物全身毒性的可能性，并赋予了药物递送过程在时间和空间上的精准追踪能力。尤为引人瞩目的是，部分探针通过响应外部刺激如光、热或声波激活，实现了治疗过程的精细调控，展现了光动力、光热及声动力疗法的巨大潜力。

在肿瘤微环境特异性激活方面，小分子诊疗性荧光探针展现了多样化的响应机制。它们能够敏感地响应肿瘤特征性条件，如低pH环境、过表达的生物标志物（如谷胱甘肽GSH）、氧化还原状态失衡（如硫化氢H₂S、活性氧ROS）、在乏氧条件下激活的特定酶类（如DT-diaphorase、偶氮还原酶、硝基还原酶），以及上调的酶活性（酯酶、蛋白酶等）。同样地，纳米粒子与纳米胶囊的设计也呈现出多样化趋势，通过药物共轭策略与生物相容性材料（如人血清白蛋白HSA、天然及合成生物聚合物）的自组装技术，实现了高度定制化的药物递送系统。

尽管诊疗性荧光探针在临床应用道路上仍面临诸多挑战，但其所蕴含的经济与医疗价值不容忽视。随着对大分子药物行为学的深入理解以及纳米技术在临床领域的日益普及，我们有理由相信，这些先进的诊疗性荧光探针将在未来十年内实现临床实践的广泛应用，预示着该领域将迎来一个充满机遇的黄金时期。

参考文献

Sharma, A.; Verwilst, P.; Li, M.; Ma, D.; Singh, N.; Yoo, J.; Kim, Y.; Yang, Y.; Zhu, J.-H.; Huang, H.; Hu, X.-L.; He, X.-P.; Zeng, L.; James, T. D.; Peng, X.; Sessler, J. L.; Kim, J. S. Theranostic Fluorescent Probes. Chem. Rev. 2024, 124 (5), 2699–2804. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.3c00778.