【Adv.Mater.】4 合 1 智能纳米马达！肝癌治疗效率飙升 90% 的新突破

✨文章标题：Mitochondria-Targeted Nanomotor: H2S-Driven Cascade Therapy for Hepatocellular Carcinoma ✉️作者：Zhongwei Zhao, Jiansong Ji, Hongbo Zhang 等 🔗链接：https://doi.org/10.1002/adma.202513757

打开新闻，肝癌相关的坏消息总是让人揪心。作为全球发病率第三的恶性肿瘤，它不仅早期症状隐蔽，治疗起来更是难题重重。传统化疗药物像 “不分敌我的炸弹”，在杀死癌细胞的同时，也会损伤正常细胞；单一的靶向治疗又容易让癌细胞产生耐药性，治疗效果往往不尽如人意。

就在 2025 年，《Advanced Materials》期刊刊登了一项颠覆性研究，来自中国和芬兰的联合科研团队研发出一种线粒体靶向纳米马达，能将四种治疗方式精准整合，对肝癌实现 “精准打击 + 协同作战”，实验中肿瘤消融率高达 90% 以上。这个被命名为Au₂Pt@4sMSN/PS-TPP@CM的纳米平台，就像为肝癌治疗量身打造的 “智能作战系统”，彻底打破了传统联合治疗的局限。

核心突破：为什么这个纳米平台能改写肝癌治疗规则？

要理解这个研究的革命性，首先得搞懂传统癌症治疗的 “致命短板”。不管是光动力治疗（PDT）、温和光热治疗（mPTT），还是酶动力学治疗（EDT）、气体治疗（GT），这些主流的单一治疗方式都有各自的 “软肋”。

光动力治疗需要氧气才能产生杀伤癌细胞的活性氧，但肿瘤微环境偏偏缺氧，就像消防员灭火却没了氧气；温和光热治疗（41-43℃）虽然副作用小，却会让癌细胞产生热休克蛋白 70（HSP70），这种蛋白就像癌细胞的 “防护盾”，能帮它抵御高温损伤；酶动力学治疗依赖催化剂反应，但肿瘤里的反应底物不足，效率大打折扣；而气体治疗中常用的硫化氢（H₂S），虽然能调节癌细胞代谢，但半衰期短、靶向性差，容易 “误伤友军”。

更关键的是，以往的联合治疗大多是 “简单叠加”，比如同时使用两种药物分别进行光动力和光热治疗，就像两支各自为战的军队，没有协同配合，甚至可能互相干扰。而这次研究的核心突破，就是打造了一个 “四位一体” 的协同作战系统，让四种治疗方式像精密配合的乐队，各司其职又相互赋能，形成自我强化的治疗循环。

这个纳米平台的另一个颠覆点，是找到了治疗的 “核心靶点”——线粒体。线粒体就像癌细胞的 “能量工厂”，负责生产癌细胞疯狂增殖所需的 ATP。如果能精准打击线粒体，就能从根源上瓦解癌细胞的生存基础。更妙的是，线粒体还是多种治疗信号的 “整合中心”，能同时响应气体、光、酶等多种治疗刺激，为四种治疗方式的协同提供了天然的 “作战指挥中心”。

技术拆解：纳米马达的 “智能作战” 设计

这个让癌细胞闻风丧胆的 “纳米马达”，结构设计堪称精密工程。它就像一个微型的 “多功能作战机器人”，从核心到外层，每一部分都有明确的作战分工，还具备精准导航和环境响应能力。

核心：三酶合一的 “能量攻击手”

纳米马达的核心是Au₂Pt 合金纳米材料，直径约 50 纳米，差不多是头发丝直径的千分之一。这个核心可不是普通的金属颗粒，而是具备三种酶活性的 “超级催化剂”——葡萄糖氧化酶（GOx）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD），相当于同时拥有三个 “攻击技能”。

葡萄糖氧化酶能像 “收割机” 一样，消耗癌细胞赖以生存的葡萄糖，一方面切断癌细胞的能量供应（饥饿疗法），另一方面产生过氧化氢（H₂O₂）和氢离子（H⁺）；过氧化氢酶则能将产生的 H₂O₂分解为氧气和水，既解决了光动力治疗的缺氧难题，又能为葡萄糖氧化酶的反应提供持续动力；过氧化物酶则能利用 H⁺和 H₂O₂，产生具有强氧化性的羟基自由基（・OH），直接破坏癌细胞的 DNA 和蛋白质，实现化学动力学治疗。

这三种酶的协同作用，形成了一个 “自我循环的催化级联反应”，就像一个微型工厂，持续不断地生产治疗所需的 “弹药”，同时消耗癌细胞的 “补给”。

中层：智能响应的 “弹药库 + 防护壳”

包裹在核心外面的，是一层四硫键连接的介孔二氧化硅壳（4sMSN），厚度约 40 纳米，上面布满了 2.5-4 纳米的微小孔洞。这个外壳有两个关键作用：一是作为 “弹药库”，装载光动力治疗所需的光敏剂（THPP）；二是作为 “智能防护壳”，只有在肿瘤微环境中才会降解。

肿瘤细胞内的谷胱甘肽（GSH） 浓度是正常细胞的 10-100 倍，而四硫键对 GSH 高度敏感。当纳米马达进入肿瘤细胞后，高浓度的 GSH 会像 “钥匙” 一样，打开四硫键构成的 “防护壳”，一方面释放出里面的光敏剂，另一方面产生治疗所需的硫化氢（H₂S）气体，同时还能消耗癌细胞的 GSH—— 要知道 GSH 是癌细胞的 “抗氧化盾牌”，消耗它能让癌细胞失去对氧化损伤的抵抗力。

这种 “环境响应式释放” 设计，完美解决了传统药物 “不分敌我” 的问题，确保治疗只在肿瘤部位发生，对正常细胞几乎没有伤害。

表层：精准导航的 “定位系统”

为了让纳米马达精准找到癌细胞的线粒体，研究团队在外壳表面做了两层 “导航修饰”。第一层是三苯基膦（TPP），这是一种经典的线粒体靶向分子，就像给纳米马达装上了 “精准定位器”。

线粒体膜具有特殊的电位差，TPP 能像磁铁一样被线粒体吸引，带领纳米马达精准抵达目标位置。第二层是肿瘤细胞膜（CM）涂层，厚度约 5 纳米，相当于给纳米马达穿上了 “隐身衣”。

这层来自肿瘤细胞的膜，能让纳米马达避开人体免疫系统的 “巡逻兵”，同时利用 “同源靶向” 原理，让纳米马达更容易被同类肿瘤细胞识别和吸收，大大提高了肿瘤部位的富集效率。

动力：气体驱动的 “自主推进器”

更令人惊叹的是，这个纳米马达还具备 “自主运动能力”。当四硫键被 GSH 切断产生 H₂S 气体时，气体的释放会产生微弱的推力，就像火箭发射一样，推动纳米马达向线粒体方向移动。

这种 “化学驱动” 的运动方式，解决了传统纳米颗粒只能被动扩散的问题，让直径超过 100 纳米的纳米马达，成功突破了线粒体膜的屏障，实现了线粒体的内化 —— 这在以往的研究中是很难实现的，因为大于 100 纳米的颗粒通常无法进入线粒体。

数据解读：90% 肿瘤消融率背后的硬核实力

实验室里的巧妙设计，最终需要实打实的数据来验证。研究团队通过一系列体外细胞实验和体内动物实验，用严谨的数据证明了这个纳米平台的治疗实力，每一项数据都彰显着它的颠覆性。

靶向效率：线粒体富集率提升 1 倍

要实现精准治疗，首先要让药物精准到达靶点。实验数据显示，经过 TPP 修饰的纳米马达，与线粒体的共定位系数（Pearson's R）达到0.73，而没有 TPP 修饰的对照组仅为 0.37。

这意味着，有了 TPP 这个 “定位器”，纳米马达找到线粒体的概率提升了一倍以上。通过生物透射电镜（Bio-TEM）观察，研究人员清晰地看到，纳米马达在 6 小时后开始进入线粒体，24 小时后大部分都成功定位在线粒体内，并且外壳已经完全降解，开始发挥治疗作用。

这种精准的靶向能力，让治疗药物能集中在癌细胞的 “能量工厂” 附近，避免了药物在体内的无效扩散，大大提高了治疗效率，同时降低了对正常细胞的损伤。

协同治疗：细胞存活率仅 13.47%

在体外细胞实验中，研究团队测试了不同治疗方式的效果。当使用20μg/mL 的纳米马达，同时施加 808nm 激光（光热治疗）和 660nm 激光（光动力治疗）时，肝癌细胞（Hepa1-6）的存活率仅为13.47%。

而单独使用纳米马达（气体治疗 + 酶动力学治疗）时，细胞存活率为 74.71%；单独使用光热治疗时效果更差，细胞存活率仍有较高水平。这组数据清晰地表明，四种治疗方式的协同作用，产生了 “1+1+1+1>4” 的治疗效果，不是简单的叠加，而是相互促进、放大的协同效应。

进一步的机制研究发现，这种协同效应来自于一个自我强化的循环：光热治疗产生的温和高温，能增强纳米酶的催化活性，产生更多氧气，从而提升光动力治疗的效果；光动力治疗产生的活性氧，又能破坏线粒体的功能，减少 ATP 的产生，进而降低 HSP70 的表达，让癌细胞对光热治疗更敏感；而气体治疗产生的 H₂S，既能抑制线粒体的氧化磷酸化，缓解缺氧，又能促进癌细胞的糖酵解，为酶动力学治疗提供更多底物。

体内疗效：肿瘤体积缩小 90% 以上

在小鼠原位肝癌模型中，治疗效果更是令人振奋。经过 15 天的治疗，联合治疗组（纳米马达 + 双激光） 的肿瘤几乎被完全消融，肿瘤体积较对照组缩小了90% 以上。

通过生物发光成像可以看到，对照组的肿瘤在 15 天内快速增殖，而联合治疗组的肿瘤信号逐渐减弱，最终几乎检测不到。更重要的是，在整个治疗过程中，小鼠的体重没有出现明显下降，主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的组织切片经 H&E 染色后，没有发现明显的病理损伤，证明这个纳米平台具有良好的生物相容性和安全性。

进一步的组织学分析显示，联合治疗组的肿瘤组织中，癌细胞出现了大量凋亡（TUNEL 染色阳性率显著升高），增殖能力被显著抑制（Ki-67 表达降低），同时肿瘤血管被大量破坏（CD31 染色显示血管密度大幅下降），这意味着肿瘤的 “补给线” 被切断，无法继续增殖和转移。

免疫激活：引发长效抗癌免疫

除了直接杀伤癌细胞，这个治疗平台还能激活机体的免疫系统，形成 “长效抗癌记忆”。研究发现，治疗后肿瘤组织中 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞的浸润明显增加，这些免疫细胞能持续监视和清除可能残留的癌细胞，有效防止肿瘤复发和转移。

这是因为光动力治疗和光热治疗能引发免疫原性细胞死亡（ICD），让癌细胞释放出 “危险信号”，激活免疫系统。这种 “治疗 + 免疫” 的双重效应，是传统治疗方法很难实现的，为肝癌的根治提供了新的可能。

未来展望：从实验室到临床，还有哪些可能？

这项研究无疑为肝癌治疗带来了革命性的突破，但从实验室走向临床应用，还需要解决一些挑战。首先，纳米马达的大规模制备需要进一步优化，降低生产成本，确保批次间的一致性；其次，虽然在小鼠模型中表现出良好的安全性，但人体的生理环境更为复杂，需要进行更全面的毒理学研究；最后，治疗过程中需要精准控制激光的剂量和照射时间，这需要开发更精准的临床治疗设备。

不过，这些挑战并没有阻挡这项技术的应用前景。除了肝癌，这个纳米平台还可以通过调整靶向分子和治疗药物，应用于其他实体肿瘤的治疗，比如肺癌、乳腺癌、结肠癌等，具有广泛的适用性。

在未来的研究中，研究团队还计划将这个平台与免疫检查点抑制剂结合，进一步增强免疫系统的抗癌能力，实现对晚期癌症的有效治疗；同时，他们还在探索将纳米马达用于肿瘤的早期诊断，让纳米马达同时具备 “诊断 + 治疗” 的功能，实现癌症的精准诊疗一体化。

从长远来看，这项研究的意义不仅在于开发了一种新的肝癌治疗方法，更在于建立了一种 “多模态协同 + 线粒体靶向” 的治疗范式。它证明了通过精准的分子设计，可以让不同的治疗方式形成协同效应，突破单一治疗的局限，为癌症治疗提供了全新的思路。

对于肝癌患者来说，这项技术的临床转化，有望让肝癌从 “难治之症” 变为 “可治之症”，甚至实现 “根治” 的目标；对于整个生物医药领域来说，这种 “智能纳米马达” 的设计理念，也为其他疾病的治疗提供了借鉴，比如心血管疾病、神经退行性疾病等，具有深远的科学价值和社会意义。

随着技术的不断进步，我们有理由相信，在不久的将来，这种 “精准、协同、安全” 的纳米治疗平台，将走进临床，为更多癌症患者带来希望，改写人类与癌症斗争的历史。