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【Angew.Chem.】信号强度飙升6.3倍！湖南大学团队揭秘“氢键锁死”黑科技：让肿瘤成像从“秒闪”跨越到48小时巅峰续航 ​

✨文章标题：Hydrogen-Bond Network-Directed Controllable Assembly of Stable Cyanine J-Aggregates for Long-Term and High-Contrast In Vivo Imaging ✉️作者：Tian-Bing Ren, Xiao-Bing Zhang, Lin Yuan 等 🔗链接：https://doi.org/10.1002/anie.202524960

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[!summary] 1. 研究背景与痛点：

目前的活体成像主要依赖近红外（NIR）小分子染料。然而，现有的染料普遍存在三大“死穴”：稳定性差（容易被生物体内的蛋白质干扰或光降解）、激发波长短（穿透深度有限）、在病灶处停留时间短（由于代谢快，导致有效观察窗口极短，通常只有几十分钟）。

2. 核心技术创新——“氢键网络”策略：

研究团队改变了传统依靠“外部载体”包裹染料来形成聚集体的做法。他们通过在经典的七甲聚氰胺染料（Cy-H）上精准引入羧基并调节烷基链长度，构建了一种全新的超稳定、光可控的 J-聚集体（JCy）。这种染料能像 DNA 双螺旋一样，利用强氢键网络引导分子在体内自动“排队”，实现自组装。

3. 关键机理：

  • 分子骨架： 通过在 5,5' 位置修改羧基，诱导分子形成 Z 型二聚体。
  • 分级组装： 二聚体通过氢键锁死形成“线性超分子阵列”（LSA），再通过静电、 堆积等相互作用形成有序的 3D 结构。
  • 性能提升： 与单体相比，J-聚集体实现了显著的红移（吸收峰达到 914 nm）、摩尔吸光系数大幅提升，且对蛋白质干扰和光照具有极强的抵抗力。

4. 实验成果与突破数据：

  • 超快组装： JCy-Bu 在生理环境下可在 10 分钟内（甚至 1 分钟内）完成自组装。
  • 长效留存： 在肿瘤模型中，成像信号可留存 1-2 天，远超传统染料。
  • 高对比度： 相比非酸性区域，酸性环境下的光声信号强度提升了 6.3 倍，荧光信号提升了 2 倍。
  • 智能控制： 开发了脂质体递送系统（JCy-Bu@Lips）和羧基酯酶/酸“双锁”探针（JCy-CE），实现了肿瘤边缘的精准显影和极高的背景抑制比（SBR）。

5. 最终意义：

该研究提供了一种不需要复杂载体、能自发在病灶组装、且极度稳定的成像工具，为肿瘤的长期精准监测和手术导航提供了全新的可能性。

在现代医学影像的战场上，医生们就像是拿着手电筒在幽暗的森林里寻找猎物的猎人。为了看清隐藏在深处的肿瘤，科学家们开发出了各种近红外（NIR）荧光染料作为“生物探针” 。然而，这些染料在实际应用中却一直面临着极其尴尬的处境。大多数染料进入生物体后，就像是在激流中漂泊的浮萍，代谢极快，往往医生还没来得及仔细观察，信号就随着血液循环消失殆尽了 。更糟糕的是，这些染料通常极其脆弱，容易被体内的蛋白质干扰，或者在强光照射下迅速“退色”，导致最终看到的图像模糊不清，甚至误导诊断 。

一、 从“痛点”到“突破”：打破肿瘤成像的“时间魔咒” ​

解决这一痛点的关键，在于如何让这些微小的染料分子在到达肿瘤区域后，能够迅速“扎根”并持续发出强光。针对稳定性差、激发波长短以及在病灶留存不足等行业瓶颈，湖南大学张晓兵教授、袁林教授以及任天兵教授团队在化学领域顶级期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上发表了一项颠覆性的研究成果 。

他们通过模仿大自然中 DNA 的组装智慧，利用 “氢键网络” 操控染料分子自发地排队、握手、锁定，成功开发出一种超稳定且光控可调的 J-聚集体（JCy） 。这种新材料不仅在酸性肿瘤微环境中能爆发式地增强信号，更实现了载体独立的活体自组装，将有效成像时间从传统的几十分钟延长到了惊人的 1-2 天 。这对于实现长时程、高对比度的原位成像具有最终的里程碑意义 。

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二、 核心方法与技术细节：微观世界的“精工建筑” ​

1. 染料界的“排队哲学”：什么是 J-聚集体？ ​

要理解这项技术的精妙之处，首先得认识核心概念：J-聚集体。在染料界，单个分子就像是孤立的灯泡，虽然能发光，但能量有限。如果能让这些分子以 “头尾相连” 的有序方式排列起来，它们就会发生奇妙的物理效应：吸收和发光的波长会显著向长波长方向移动（红移），且摩尔吸光系数大幅提升 。

以往的方法通常依赖外部载体强行捆绑，但这会使染料丧失深层组织渗透力 。湖南大学团队的创新灵感来源于 DNA 的双螺旋结构，其稳定性源于精确的氢键网络 。研究人员在经典的七甲聚氰胺染料（Cy-H）基础上，通过精准引入羧基（作为氢键供体和受体）并调节烷基链长度，构建了这种无需载体的自组装系统 。

2. 氢键锁死：从“弱相互作用”到“线性阵列” ​

研究团队发现，在分子骨架的 5 和 5' 位置修改羧基是最佳方案 。单晶 X 射线衍射分析揭示了一个震撼的微观场景：

  • Z 型二聚体：染料分子首先通过强氢键相互“握手”，形成 centrosymmetric 的 Z 型结构 。
  • 线性超分子阵列（LSA）：这些二聚体通过羧基进一步交织、锁死，形成了稳定的线性长链 。
  • 三维有序堆叠：这些“锁链”在静电引力、 相互作用以及 C-H...O 氢键的共同作用下，层层堆叠形成有序的 3D 聚集体 。

这种设计就像是将原本易碎的细沙加工成了坚不可摧的钢筋混凝土。实验证明，羧基数量越多，J-聚集体越容易形成 。通过侧链工程优化，研究人员最终确定 JCy-Bu（丁基修饰） 具有最快的组装速度和最强的环境适应性 。

三、 数据背后的创新与颠覆性：六倍增强背后的硬实力 ​

1. 信号爆发：酸性环境下的“精准点亮” ​

这种通过“氢键锁死”技术构建的 JCy-Bu 染料，在性能表现上实现了对现有技术的全面碾压。由于肿瘤微环境通常具有微酸性（pH 6.5-7.0），JCy-Bu 能够利用这一特性实现特异性激活 。

  • 光声信号提升 6.3 倍：在小鼠皮下实验中，pH 6.5 区域的光声信号强度比 pH 7.4 区域高出 6.3 倍 。
  • 荧光信号倍增：其在 NIR-II 窗口的荧光强度也提升了约 2 倍 。 这种近乎断层式的信号提升，意味着医生可以像从黑暗中看到探照灯一样，清晰地捕捉到肿瘤的边界 。

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2. 极端稳定：无惧蛋白质与强光“洗礼” ​

传统探针在遇到血液中的蛋白质时，往往会被“纠缠”而导致信号失真 。但 JCy-Bu 展现出了惊人的抵抗力：

  • 零蛋白质干扰：即使在胎牛血清（FBS）比例不断增加的情况下，JCy-Bu 的荧光强度依然保持稳定，而对照组 Cy-H 则剧烈波动 。
  • 卓越的光稳定性：在强激光照射 10 分钟后，商业化染料 ICG 基本降解，而 JCy-Bu J-聚集体仍能保持 92% 的初始强度 。
  • 化学耐受性：它能耐受高达 1 mM 的次氯酸（HCIO）等活性氧/硫物种，保持 98% 的吸光度 。 这种稳定性直接解决了活体成像中探针易降解、易失真的长久难题 。

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3. 巅峰续航：从“分钟级”到“48小时”的跨越 ​

为了进一步测试其实战能力，研究团队构建了乳腺癌肿瘤模型，并设计了脂质体递送系统（JCy-Bu@Lips） 。

  • 长效留存：实验显示，J-聚集体在肿瘤区域形成的信号在 48 至 72 小时达到巅峰，且在 96 小时（4 天）后仍能检测到信号 。
  • 双锁验证：团队还开发了 JCy-CE（酯酶/酸双触发探针），通过顺序激活进一步提升了成像的准确性 。 相比传统染料在 1 小时内就迅速衰减，这种从**“分钟”到“两天”**的留存时间飞跃，为复杂的手术导航和药效监测提供了充裕的时间窗口 。

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四、 应用展望、局限性与未来路线图 ​

1. 局限性与改进方向 ​

尽管 JCy 系列探针表现优异，但仍存在一定的局限性。目前自组装过程对特定酸性范围（pH 4.0-6.5）具有较强依赖性 。虽然这在肿瘤和胃部成像中是优势，但在某些酸性不明显的疾病早期，其灵敏度可能受限 。此外，虽然单晶结构提供了理论支撑，但不同生物个体微环境的复杂性（如电解质浓度变化）是否会影响氢键网络的形成速率，仍需更广泛的临床前研究 。

2. 未来路线图与社会价值 ​

JCy 系列聚集体的应用前景极其广阔：

  • 精准手术导航：凭借 1-2 天的信号窗口，外科医生可以更从容地识别微小病灶 。
  • 胃部疾病诊断：JCy-Bu 已经成功实现了对小鼠胃酸分泌的实时监测，未来有望用于胃溃疡等疾病的非侵入性诊断 。
  • 多模态成像平台：该技术将 NIR-II 荧光与光声成像完美结合，能够提供更深层的组织穿透力 。

这种基于“氢键网络”的自组装策略不仅是一次材料学的创新，更是一套极具普适性的设计哲学 。它可以被推广到更多类型的染料中，预估将产生巨大的医疗经济影响，显著降低误诊率并提升癌症手术的成功率。