【JACS】 突破免疫检查点：单原子缺陷纳米酶实现强效抗肿瘤免疫治疗

文章标题：Defective Single-Site Nanozymes with Exposed Unsaturated Cu–N2 Sites for Antitumor Immunotherapy via Innate Immune-Checkpoint Blockade
通讯作者：Yinghui Wang_, Hongjie Zhang_, Yanli Zhao 等 文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c13802

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文章概要

引言

免疫治疗作为癌症治疗的重要方向，已在临床上取得突破。然而，现有疗法往往仅针对适应性免疫，导致部分患者疗效有限。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制网络和吞噬性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）阻碍了免疫激活。研究团队提出通过阻断先天免疫检查点——MerTK介导的巨噬细胞凋亡清除，同时诱导活性氧（ROS）风暴，来实现先天与适应性免疫的双重激活。

主要实验及结论

研究者设计了基于铜有机框架（Cu-HITP）的缺陷型单原子纳米酶，并在其表面构建铱空心纳米球（Ir@D-Cu-HITP）。该材料具有高度暴露的非饱和Cu–N2位点，打破对称电子分布，表现出优异的类酶催化性能。进一步加载MerTK抑制剂MRX-2843与Mn²⁺，形成复合纳米酶Ir@D-Cu-HITP-MMP。

实验结果显示：

• ROS风暴：通过多酶催化反应破坏肿瘤细胞氧化还原平衡，损伤线粒体功能，降低ATP生成，并诱导铜死亡（cuproptosis）。
• 免疫激活：ROS促进肿瘤细胞DNA泄漏，激活cGAS-STING通路；Mn²⁺进一步增强STING信号；MRX-2843阻断MerTK，抑制巨噬细胞清除凋亡细胞，延长cGAMP与ATP释放，显著提升免疫原性。
• 光热协同：材料在近红外区具有良好光热性能，结合ROS效应实现温和光热治疗，进一步增强免疫激活。
• 体内验证：在乳腺癌与结肠癌小鼠模型中，Ir@D-Cu-HITP-MMP联合光热治疗可完全抑制肿瘤生长，显著延长生存期，并有效防止复发与转移。免疫学分析显示其能促进M2型巨噬细胞向M1型转化，增强树突状细胞成熟，提升CD4⁺与CD8⁺ T细胞浸润，诱导强效抗肿瘤免疫反应。

总结及展望

该研究首次通过缺陷型单原子纳米酶结合免疫检查点阻断与STING激活，实现了先天与适应性免疫的协同增强。Ir@D-Cu-HITP-MMP不仅展现出强效的抗肿瘤作用，还具备良好的生物相容性与安全性。未来，该策略有望拓展至多种肿瘤类型，推动纳米免疫治疗从实验室走向临床，为癌症治疗提供全新的思路与工具。