【JACS】突破性早期检测：三款新型荧光探针实现比金标准提前8小时发现铁死亡

文章标题：Early Ferroptosis Detection Targeting Lipid Hydrogen Abstraction
通讯作者：Guangbo Ge, Suhua Qi, Xuhong Qian, Xiao Luo, Youjun Yang
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c17084

文章概要

引言

铁死亡（ferroptosis）是一种依赖二价铁和脂质过氧化的受控细胞死亡方式，广泛参与缺血再灌注损伤、肝脏疾病、神经退行性疾病及癌症等病理过程。其核心特征是细胞内铁离子过载与脂质过氧化链式反应。脂质氢抽取（lipid hydrogen abstraction）是这一反应的起始步骤，因此成为铁死亡早期检测的理想靶点。然而，现有探针多集中于中后期产物，缺乏针对起始环节的工具，限制了早期诊断与干预。

主要实验及结论

研究团队设计并合成了三种新型荧光探针：LHA585（红光）、LHA675（深红光）和LHA930（近红外）。其核心结构是将4-苯基-3-甲基-2-丁烯基基团引入不同的曙红类染料，使其在脂质氢抽取后发生自由基重排与碎裂，释放出高荧光信号。

在体外实验中，LHA585与LHA675展现出对过氧自由基、烷氧自由基、羟基自由基及过氧亚硝酸盐的高灵敏响应，荧光增强超过300倍，并且具有优异的光稳定性。细胞实验显示，这些探针能够在无洗脱条件下实现铁死亡成像，且信号强度与诱导剂浓度呈剂量依赖关系。与经典探针C11-BODIPY 581/591相比，LHA585在缺氧-葡萄糖剥夺/再灌注模型中提前约8小时检测到铁死亡，显著提升了早期诊断能力。

在体内实验中，近红外探针LHA930被用于对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤模型。结果显示，高剂量APAP处理组肝脏区域出现强烈荧光信号，而铁死亡抑制剂Fer-1可显著降低信号，证实了铁死亡在药物性肝损伤中的作用。组织学与生化指标进一步支持了这一结论。

总结及展望

本研究首次开发了针对脂质氢抽取的荧光探针，实现了铁死亡的早期检测。LHA585与LHA675适用于体外研究，LHA930则拓展至体内成像，均展现出高灵敏度与特异性。其优势在于能够在铁死亡链式反应的最初阶段捕捉信号，为深入解析铁死亡机制、疾病诊断及药物干预提供了强有力工具。未来，这一系列探针有望广泛应用于基础研究与临床转化，推动铁死亡相关疾病的精准医学发展。