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【Nat. Biomed. Eng.】🚀“4小时出结果 + 93.8%灵敏度 + 25微升血样”：一枚自供能芯片颠覆结核潜伏感染检测方式！ ​

一、全球仍有四分之一人感染M.tb，检测瓶颈正在拖慢抗结核进度 ​

结核病（tuberculosis, TB）作为全球头号致死性传染病之一，每年导致约160万人死亡。尽管近年来医疗体系取得显著进步，但全球仍有超过四分之一的人口感染了结核分枝杆菌（M.tb），处于“潜伏感染”状态（LTBI），并具有5%~10%的终生进展为活动性肺结核风险。

根据世界卫生组织“终结结核战略”（End TB Strategy），到2035年全球结核病发病率需下降90%，而实现这一目标的重要前提是及早识别和干预潜伏感染人群。然而，当前的两种主要检测方法——结核菌素皮试（TST）与γ干扰素释放试验（IGRA）——均存在技术、时效、特异性或敏感性等重大局限。

IGRA虽然较TST具有更高的特异性，但也要求在16小时内处理新鲜全血样本，并严重依赖受试者免疫系统功能。对于HIV携带者、免疫低下人群或近期接种过病毒疫苗的人来说，常常出现假阴性，漏诊风险极高。

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二、从机制创新出发：ASTRA系统瞄准T细胞“激活标志”，不再死盯IFN-γ ​

面对这些挑战，研究者们另辟蹊径，聚焦于抗原特异性T细胞激活的早期标志物检测，提出了一种全新的检测策略：ASTRA系统（Antigen-Specific T-cell Response Assay）。其最大的创新在于：

  • 不再仅依赖IFN-γ的释放作为判定阳性指标（这是IGRA最易失效的一环）；
  • 转而检测CD4和CD8 T细胞表面两种激活标志蛋白：OX-40（CD134）和4-1BB（CD137）；
  • 这些标志物能在细胞识别M.tb抗原后于数小时内表达；
  • 且表达过程不受HIV引起的IFN-γ基因甲基化抑制影响，在免疫抑制人群中依然能保持稳定检测能力。

通过微流控芯片技术，研究团队将ASTRA设计为“全流程集成”系统：血样进入后即可在封闭芯片中完成细胞捕获、抗原刺激、染色和图像读取，无需高端设备或专业人员。

三、检测4小时完成，准确率直追或超越IGRA ​

团队在越南、斯威士兰（Eswatini）、美国休斯敦和新奥尔良开展了多中心临床验证实验，涵盖了HIV阴性、阳性、活动性结核患者、潜伏感染者和健康对照人群。

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结果显示：

  • 在HIV阴性人群中，ASTRA的诊断灵敏度为92.8%，与IGRA相当；
  • 在HIV阳性人群中，ASTRA的灵敏度高达93.8%，显著优于IGRA的67%；
  • 总体阳性样本检测用时仅4小时，而IGRA通常需要24~48小时完成；
  • ASTRA特异性可达100%，无健康个体被误诊为阳性；
  • 且通过双标检测OX-40 + 4-1BB，远优于IFN-γ单一标志物在各类人群中的检出率。

四、自供能微流控芯片：无需电源、泵或实验室，即插即用 ​

该系统的第二大技术亮点是设计了完全自供能的微流控芯片版本，其原理源于一种生物灵感——某些昆虫防御系统中的化学驱动泵送机制：

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  • 通过芯片中纳米酶（Pt-Ni颗粒）与H₂O₂发生催化反应生成气泡，驱动液体在芯片中流动；
  • 二层滑轨式芯片设计，用户手动推拉即启动反应；
  • 全过程无需电源、无需泵或离心设备；
  • 与传统IGRA相比，仅需25微升指血即可完成检测，适用于低资源地区一线人群筛查。

五、整体工作流程：“1步采血 + 1步混合 + 1步推拉 = 4小时完成结核感染判断” ​

ASTRA自供能芯片将所有环节浓缩至一个巴掌大小的结构内：

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  • 血样经过管道进入被固定有抗体的反应区；
  • 蛋白抗原（如CFP-10与ESAT-6）刺激T细胞；
  • 激活后的T细胞表面OX-40和4-1BB表达增强；
  • 荧光标记抗体结合上述蛋白；
  • 滑轨启动，纳米酶驱动液体流经清洗区和信号读取区；
  • 通过便携显微仪读取信号即可给出阳性/阴性判定。

六、多群体真实对照验证：复现高风险人群的真实场景 ​

在非洲斯威士兰高流行区共检测了44例临床样本：

  • ASTRA对TB或潜伏感染者的总体检出率为93.3%（28/30）；
  • 包括所有HIV合并结核感染者的检出率达93.8%（15/16），而IGRA只有62.5%；
  • 未发现健康对照出现误判，说明ASTRA具备很高的特异性；
  • 对于IGRA阴性的结核病患者，ASTRA依旧能给出阳性判断。

此外，在美国休斯敦与新奥尔良等地的对照实验中，ASTRA能复现6例IGRA阴性却临床明确为TB的样本阳性结果，提示其对于IGRA“失效盲区”的有力补充。

七、临床扩展性与前景：不仅用于结核，或可推广至多种感染性与自身免疫病筛查 ​

ASTRA系统所代表的不仅是结核筛查方法的一次技术升级，更是一种基于T细胞功能状态原位检测的普适性免疫分析平台。

作者在论文中明确提出，未来该系统可推广至：

  • 其他感染病的快速检测，如COVID-19、流感、乙肝、登革热等；
  • 肿瘤免疫疗法评估：如CAR-T治疗前后T细胞功能检测；
  • 疫苗接种响应评估；
  • 慢性炎症病或自身免疫性疾病的免疫状态判读。

八、结语：“从1/4人口的结核潜伏挑战，到全球新范式筛查方案” ​

在全球范围，低资源地区往往才是结核病流行最严重、传播速度最快、人群最脆弱的区域。而恰恰是这些地方——缺乏电力、实验室、熟练检验人员。

ASTRA的最大意义，就在于为这些“没有实验室的角落”提供了高质量、低门槛的结核筛查工具。

它解决了：

  • 采样困难（仅需25微升指血）；
  • 电力依赖（自供能系统）；
  • 操作复杂（全流程集成芯片）；
  • 成本过高（纳米酶替代酶制剂）；
  • 技术失效（在免疫抑制人群中灵敏度不降反升）。

而这一切，只用到了——两个T细胞激活蛋白的组合信号 + 一个微型滑动芯片 + 一次指尖血采样。

从检测效率（4小时）、灵敏度（>93%）、样本需求（25μL）、操作便捷性（全自动）到适用人群广度（免疫受损人群亦可）——这项研究为未来全球抗结核努力搭建起了一块坚实的技术基石。

参考文献 ​

Ning, B., Chandra, S., Pan, Y. et al. Self-powered rapid antigen-specific T-cell response assay for Mycobacterium tuberculosis infections. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01441-5