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【Nat.Biomed.Eng.】点亮生命之光：超声响应的类囊体整合脂质体介导NAD+合成和线粒体修复，以治疗急性肾损伤 ​

我们的肾脏，如同身体里一对不知疲倦的“超级净化器”，夜以继日地过滤血液，维持着内部环境的稳定。然而，当它受到严重感染、药物毒性或缺血等重创时，可能会在短时间内突然“罢工”，这种情况被称为急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）。AKI是一种非常凶险的疾病，不仅死亡率高，而且目前缺乏特效的治疗方法，幸存者也常常会转向更麻烦的慢性肾病。

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一、 问题的核心：肾脏细胞遭遇的“能源危机”与“氧化风暴” ​

要理解这项新疗法为何巧妙，我们首先要明白AKI的核心病理是什么。

想象一下，肾脏中负责主要过滤工作的细胞——肾小管细胞（PTCs），就像一座座高度精密的工厂 。这些“工厂”要正常运转，需要两样东西：充足的能量和干净的环境。

  1. 能源危机：细胞的能量货币是三磷酸腺苷（ATP）。在AKI发生时，细胞内负责生产ATP的“发电站”——线粒体，会遭到严重破坏 。这导致ATP产量锐减，整个细胞陷入瘫痪，无法执行正常功能，损伤不断加剧。

  2. 氧化风暴：同时，细胞在代谢过程中会产生一些被称为“活性氧”（ROS）的有害物质，就像工厂生产时产生的废料 。正常情况下，细胞有自己的“清洁系统”来清除它们。但在AKI时，这个清洁系统也失灵了，导致活性氧大量堆积，形成“氧化风暴”，对细胞造成进一步的破坏，并促进肾脏走向纤维化（即硬化、疤痕化）的慢性阶段 。

以往的治疗方法，大多只关注如何清除“活性氧”，但这就像只打扫卫生而不去修复瘫痪的生产线，治标不治本，效果非常有限 。

科学家们发现，无论是“能源危机”还是“氧化风暴”，都与一个关键分子的耗竭有关，它就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺） 。NAD⁺不仅是线粒体修复和ATP生产过程中的关键辅酶，也是细胞内抗氧化系统的重要原料 。不幸的是，在AKI的早期阶段，负责合成NAD⁺的一种关键酶——喹啉酸磷酸核糖基转移酶（QPRT）——的表达会急剧下降，导致NAD⁺的“生产线”被切断，从而引发了后续一系列的灾难 。

二、 颠覆性构想：向植物“借”来生命引擎 ​

面对这一困境，本研究的科学家们提出了一个极富创造力的想法：既然肾脏细胞自己无法生产足够的QPRT酶，我们能不能直接给它们“派送”一个功能强大的“生产引擎”呢？

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灵感来源：植物的光合作用 ​

这个“引擎”从何而来？答案出人意料地来自植物。植物的叶绿体中有一个叫做**类囊体（Thylakoid）**的结构，它正是植物进行光合作用、转化光能为化学能的核心场所 。奇妙的是，类囊体膜上不仅天然富含高效的QPRT酶，还拥有一套完整的电子传递链——这正是驱动能量产生的关键装置 。

“纳米潜艇”的诞生：LipTk-AA ​

基于此，研究团队构建了一种仿生的“纳米潜艇”，命名为LipTk-AA 。它的结构非常精巧：

  • 潜艇外壳 (Lip)：由脂质体制成，这是一种类似细胞膜的微小脂肪球，具有极好的生物相容性，可以安全地在血液中航行 。
  • 核心引擎 (Tk)：将从菠菜中提取的类囊体碎片整合到脂质体的外壳上，这样，“潜艇”就装上了一台既能合成NAD⁺，又能传递电子的强大引擎 。
  • 高能燃料 (AA)：在“潜艇”内部，装载了大量的L-抗坏血酸，也就是我们熟知的维生素C 。它将作为后续能量生产的电子供体，是关键的“燃料” 。

这个直径约100纳米的“潜艇”，尺寸极小，却集成了修复肾脏所需的所有核心部件 。

三、 “纳米潜艇”如何四步逆转肾损伤 ​

当把这些“纳米潜艇”注射到患有AKI的动物体内后，它们开始了一场精准而高效的救援行动：

* 第一步：精准导航，直达病灶 ​

由于受伤的肾脏血管通透性增加，这些纳米潜艇能够像智能导航一样，优先聚集在受损的肾脏部位，并被需要救援的肾小管细胞大量吞噬 。

* 第二步：补充关键酶，重启NAD⁺生产线 ​

进入细胞后，“潜艇”装载的QPRT酶立刻开始工作 。它利用细胞内因代谢受阻而堆积的底物（喹啉酸），高效地催化合成了大量NAD⁺ 。这第一步就解决了最核心的NAD⁺枯竭问题。充足的NAD⁺迅速启动了对受损线粒体的修复程序，让“发电站”恢复了基本结构和功能 。

* 第三步：超声波“点火”，激活能量引擎 ​

这是整个设计中最具创新性的一环。虽然线粒体功能初步恢复，但其主要的能量代谢通路（三羧酸循环）受损严重，短时间内难以重启 。怎么办？研究人员利用了低强度的局部超声波作为“点火开关” 。当超声波照射肾脏区域时，它能激活类囊体膜上的电子传递链 。此时，“潜艇”内部装载的“燃料”——维生素C（AA）——就会释放出高能电子 。这些电子沿着类囊体的电子链传递，最终将NAD⁺转化为富含能量的NADH 。

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* 第四步：双管齐下，全面修复 ​

  1. 绕道供能，补充ATP：新生成的NADH分子通过一个名为“苹果酸-天冬氨酸穿梭”的备用通路，绕过了受损的三羧酸循环，直接将电子送往线粒体内，高效地生产出大量ATP 。这解决了细胞的“能源危机”，让濒临死亡的细胞重新获得了活力。
  2. 重塑代谢，清除“垃圾”：另一方面，NAD⁺和维生素C的协同作用，还能巧妙地“重新编程”细胞的葡萄糖代谢途径 。它抑制了在AKI中异常活跃的、会产生乳酸的糖酵解途径，转而促进了“磷酸戊糖途径”（PPP）。这条途径的主要产物是NADPH，它是细胞内最主要的抗氧化力量 。大量的NADPH能有效清除体内堆积的“活性氧”，解除了“氧化风暴”的威胁 。

至此，LipTk-AA通过“补充NAD⁺ → 修复线粒体 → 超声启动备用能量通路 → 增强抗氧化能力”这样一个环环相扣、双管齐下的精妙策略，从根本上解决了AKI的两大核心难题。

四、 令人振奋的实验结果：从细胞到大型动物的全方位验证 ​

为了证明这一疗法的有效性和安全性，研究团队进行了一系列严谨的实验。

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  • 多模型、广谱的疗效：在多种不同原因（如药物、败血症、肌肉损伤）诱导的AKI小鼠模型中，LipTk-AA联合超声波治疗都展现出了卓越的效果 。与对照组相比，治疗组小鼠的肾功能指标（如血肌酐和尿素氮）迅速恢复正常 ，肾脏组织损伤、细胞坏死和炎症细胞浸润都得到了极大的抑制 。

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  • 有效预防慢性化：更重要的是，这项疗法能够有效阻止AKI向慢性肾病（CKD）的转变 。在为期28天的长期观察实验中，接受治疗的小鼠肾脏纤维化（硬化）程度和炎症水平都显著降低，几乎与健康小鼠无异 。 image.png

  • 走向临床的关键一步：猪模型实验成功：考虑到小鼠与人类在体型和生理上的差异，研究团队在与人类更为相似的猪模型上也验证了该疗法 。在同样由药物诱导的AKI小型猪模型中，LipTk-AA联合超声波治疗再次取得了巨大成功 。治疗后的猪，肾功能迅速恢复 ，体重正常增加 ，肾脏的组织结构也得到了很好的保护，有效避免了纤维化的发生 。这一成功预示着该技术向临床应用迈出了坚实的一步。

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五、 研究的意义与未来展望 ​

这项研究为急性肾损伤的治疗开辟了一条全新的道路，其重要意义体现在：

  1. 全新的治疗范式：它不再是单一地对抗某个症状（如清除活性氧），而是从能量代谢和氧化还原稳态这两个最根本的病理机制入手，实现了对疾病的系统性、根源性治疗 。
  2. “天然”与“智造”的完美结合：该研究巧妙地利用了源自天然植物的生物部件（类囊体），结合了现代纳米技术和物理干预手段（超声波），展示了仿生医学的巨大潜力 。
  3. 巨大的临床应用前景：该疗法制备过程相对简单，无需复杂的基因工程 。由于其核心机制是修复细胞的能量代谢，这项技术未来还有望被拓展应用于治疗其他与线粒体功能障碍或氧化应激相关的疾病，如神经退行性疾病、心脏病等 。

当然，从实验室走向真正的临床应用还有很长的路要走，需要更多、更全面的临床前研究和人体试验来验证其长期的安全性和有效性 。但无论如何，这项工作无疑为无数饱受肾病折磨的患者，点亮了一盏充满希望的明灯。它让我们看到，自然的智慧与人类的创造力相结合，能够爆发出多么强大的生命修复力量。

参考文献 ​

Lei, Y., Wu, Y., Zhuang, WR. et al. NAD+ biosynthesis and mitochondrial repair in acute kidney injury via ultrasound-responsive thylakoid-integrating liposomes. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01402-y