【Nat. Biomed. Eng.】巧用一氧化氮“排雷”，打通药物深入肿瘤的“最后一公里”

摘要

癌症，这个令人闻之色变的词汇，至今仍是医学界面临的重大挑战。尽管纳米药物的出现为癌症治疗带来了新的曙光——它们如同微型“导弹”，能够将药物更精准地送达肿瘤区域，但实际应用中，这些“导弹”常常在抵达肿瘤核心前就被一道坚固的“城墙”所阻拦。这道“城墙”便是肿瘤血管的基底膜（Basement Membrane, BM）。最近，一篇发表于《自然·生物医学工程》的研究论文，为我们揭示了一种创新策略：利用一氧化氮（NO）这种看似简单的分子，巧妙地“拆解”这道屏障，从而大幅提升纳米药物深入肿瘤组织的能力，为癌症治疗开辟了新的路径。

一、肿瘤治疗的“拦路虎”：坚固的血管基底膜

1.1 纳米药物的困境

实体肿瘤的治疗，尤其是利用纳米药物进行靶向治疗，其核心在于如何有效地将药物输送到肿瘤细胞所在的区域。 传统观点认为，肿瘤血管内皮细胞层是主要的障碍。 早在1986年，科学家们提出了“增强渗透与滞留效应”（EPR效应），认为肿瘤血管的特殊结构使得纳米颗粒能够部分穿透内皮细胞层。 然而，即便纳米药物成功穿过了内皮细胞这第一道关卡，它们往往会遇到一个更难缠的对手——血管基底膜（BM）。

1.2 被忽视的关键屏障：基底膜

研究表明，基底膜覆盖了超过92%的肿瘤血管，是纳米药物渗透到肿瘤组织中一个被长期忽视却至关重要的屏障。 这层基底膜位于内皮细胞之下，结构致密，如同钢筋混凝土般坚固，常规的治疗手段难以撼动。 更棘手的是，基底膜深藏不露，纳米药物需要先精确导航通过内皮细胞的间隙，才能到达基底膜的“门前”。 因此，如何安全有效地突破这层基底膜，成为提高纳米药物疗效亟待解决的难题。 此外，过度破坏基底膜可能会为癌细胞的转移打开方便之门，因此精准调控基底膜的降解程度也至关重要。

二、一氧化氮：开启“城门”的神奇钥匙

面对基底膜这道坚不可摧的“城墙”，科学家们将目光投向了一氧化氮（NO）——一种在人体内广泛存在，参与调节多种生理功能的信号分子。 过去的研究多集中于一氧化氮在血管舒张、抗血栓形成等方面的作用，而这项新研究则发掘了它在肿瘤治疗中的新潜力。

2.1 第一步：打开内皮细胞间的“缝隙”

研究团队发现，一氧化氮能够巧妙地“说服”血管内皮细胞之间的连接“松绑”。 具体来说，一氧化氮可以降解一种名为VE-钙粘蛋白的关键连接分子，这种分子如同铆钉一样将内皮细胞紧密地连接在一起。 当这些“铆钉”被移除后，内皮细胞之间便会产生缝隙，暴露出其下隐藏的基底膜。

2.2 第二步：纳米药物“集结”于基底膜下

一旦内皮细胞间的缝隙形成，纳米药物便可以趁机穿过，精准地抵达预定的基底膜区域，并在内皮细胞下方形成纳米药物“池”。 这个过程就像士兵们悄悄潜入“城墙”脚下，等待下一步的指令。

2.3 第三步：激活“爆破手”，局部降解基底膜

接下来，一氧化氮扮演了更重要的角色——激活“爆破手”。在纳米药物池周围的内皮细胞中，存在着一些处于“休眠”状态的酶，称为基质金属蛋白酶（MMPs）前体。 一氧化氮能够唤醒这些“休眠”的酶，将它们转化为具有活性的基质金属蛋白酶。 这些被激活的酶就像精确制导的“爆破装置”，能够对包围着纳米药物池的基底膜进行短暂而局部的降解。

2.4 第四步：“爆炸性喷发”，药物深入肿瘤

随着基底膜被局部“爆破”，原先被困在基底膜下的纳米药物便会像火山喷发一样，“爆炸性”地释放出来，成功进入肿瘤组织内部，抵达肿瘤细胞。 这一系列精妙的连锁反应，使得各种类型的纳米药物，例如高分子胶束、正电荷高分子囊泡、脂质纳米粒和脂质体等，都能够更有效地渗透到肿瘤组织中。

三、智能“开关”：按需精准释放一氧化氮

为了更精准地控制一氧化氮在肿瘤部位的释放，避免对正常组织的损伤，研究团队还开发了一种智能的“一氧化氮纳米发生器”。 这种纳米发生器经过精心设计，可以在近红外光的照射下，按需、定点地释放一氧化氮。 医生可以像使用聚光灯一样，将近红外光精确地照射在肿瘤区域，从而触发纳米发生器释放一氧化氮，启动上述一系列突破基底膜屏障的过程。

四、显著疗效与广阔前景

4.1 提升药物浓度，增强抑癌效果

通过这种一氧化氮介导的策略，研究人员在小鼠和兔子模型中均观察到，肿瘤内临床纳米药物的积累量显著增加，从而大幅提升了对肿瘤的抑制效果。 这意味着，更多的“弹药”能够准确命中“敌人”的要害。

4.2 精准调控，降低转移风险

尤为重要的是，这种方法能够精细地控制基底膜的降解程度，避免了因过度破坏基底膜而可能导致的癌细胞扩散和转移的风险。 这就像在“拆墙”的同时，也保证了“城池”的整体稳定。

4.3 超越肿瘤治疗的潜力

这项基于一氧化氮的精确空间催化降解策略，不仅为突破肿瘤血管基底膜屏障提供了新思路，也为纳米药物在其他非肿瘤疾病治疗中的应用带来了希望。 许多疾病的发生发展也与类似的生理屏障有关，未来这种策略或许能够帮助药物更有效地到达这些病灶区域。

五、总结与展望

总而言之，这项研究巧妙地利用了一氧化氮的多重功能，通过诱导内皮细胞间隙的形成、促进纳米药物在基底膜下积聚，并激活基质金属蛋白酶对基底膜进行局部和短暂的降解，最终实现了纳米药物向肿瘤组织的“爆炸性”渗透。 结合近红外光触发的一氧化氮纳米发生器，该策略展现了在肿瘤治疗中精准、高效递送纳米药物的巨大潜力。 这项成果不仅为克服实体肿瘤治疗中的关键障碍提供了创新性的解决方案，也为纳米医学领域的发展注入了新的活力，有望在未来改善癌症患者的治疗效果，并拓展到更广泛的疾病治疗领域。 这项研究形象地展示了科学家们如何利用基础的生物学知识，结合巧妙的工程设计，攻克医学难题，为人类健康事业不断开拓新的疆域。

参考文献

Jiang, W., Guo, Z., Wang, Q. et al. Enhanced nanoparticle delivery across vascular basement membranes of tumours using nitric oxide. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01385-w