【Angew.Chem.】6种金属离子筛选揭示钴掺杂COP在肿瘤声动力诱导焦亡中的最优性能

文章标题：Screening Metal Ions to Tailor Carrier Dynamics in Porphyrin‐Based Covalent Organic Polymers for Enhanced Sonocatalytic Pyroptosis and Immunotherapy
通讯作者：Prof. Ping'an Ma, Prof. Jun Lin
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202520043

文章概要

研究背景

焦亡（Pyroptosis）是一种由caspase介导的程序性细胞死亡方式，其特征是Gasdermin蛋白形成膜孔，导致细胞膜破裂并释放炎症因子。这一过程能够重塑免疫抑制的肿瘤微环境，激活免疫细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。然而，焦亡的非特异性激活可能引发严重的炎症反应和毒副作用，因此如何精准调控焦亡成为关键。声动力疗法（SDT）因其深度组织穿透和时空可控性，被认为是诱导焦亡的理想平台，但其效果受限于肿瘤缺氧环境下活性氧（ROS）生成不足。

研究目标与策略

本研究旨在通过系统性金属离子掺杂调控载流子动力学，提升共价有机聚合物（COP）声敏剂的ROS生成效率，从而实现可控的肿瘤焦亡诱导。研究团队构建了六种金属离子（Mn²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺）掺杂的多吡咯基COP体系，并系统比较其性能，最终确定钴掺杂COP（PA-Co）为最优体系。

材料合成与表征

研究者以四(4-氨基苯基)卟啉（TAPP）和三(4-甲酰苯基)-1,3,5-三嗪（TFPTA）为单体，合成了基础COP（PA-H），并在合成过程中引入六种金属离子，得到系列PA-M（M=Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn）。表征结果显示：

• PA-Co具有最强的荧光猝灭效应，表明其有效抑制电子-空穴对复合；
• 电化学阻抗谱显示PA-Co的电荷转移阻力最低；
• 光电流响应测试表明PA-Co具有最高的光电流强度，验证其优异的载流子分离能力。

载流子动力学机制

理论计算揭示，钴离子掺杂在能带结构中引入新的能级，降低了激子结合能（E_b），促进电子-空穴对的分离。电子主要分布在三嗪单元，而空穴集中在钴掺杂的卟啉环上，空间分离度显著提升。这种调控机制有效增强了ROS生成效率，尤其是在缺氧环境下。

ROS生成与焦亡诱导

实验结果表明：

• PA-Co在超声作用下显著提升超氧阴离子（·O₂⁻）和羟基自由基（·OH）的生成；
• PA-H则更倾向于通过激子转移途径生成单线态氧（¹O₂）；
• PA-Co的Fenton样反应进一步促进·OH生成，增强了整体ROS水平。

在细胞实验中，PA-Co结合超声处理显著诱导4T1乳腺癌细胞焦亡，表现为膜起泡、线粒体功能损伤，以及焦亡标志物（CRT暴露、HMGB1释放、ATP外排、LDH泄漏、IL-1β分泌）的显著上调。Western blot结果进一步确认了caspase-1和GSDMD-N的激活。

动物实验与免疫激活

在小鼠乳腺癌模型中，PA-Co联合超声处理显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积和重量均大幅下降。组织学分析显示肿瘤组织出现严重损伤，而主要器官未见明显毒性。免疫学检测表明：

• PA-Co(+US)组树突状细胞成熟率提升至33.9%；
• CD8⁺ T细胞比例显著增加至5.8%，为对照组的3.7倍；
• 记忆性T细胞比例达到19.8%，显示出持久的免疫记忆效应。

结论与意义

本研究通过系统筛选六种金属离子，揭示了钴掺杂COP在调控载流子动力学、提升ROS生成及诱导肿瘤焦亡中的独特优势。PA-Co不仅在体外表现出强效的ROS生成和焦亡诱导能力，在体内也展现出显著的抗肿瘤疗效和免疫激活作用。该研究为设计高效声敏剂提供了理论指导，并提出了一种通过可控焦亡激活抗肿瘤免疫的新策略。

综上，本研究不仅拓展了COP材料在肿瘤治疗中的应用前景，也为精准调控焦亡、提升免疫治疗效果提供了新的思路。