【J. Med. Chem.】3种钌(II)复合物实现光动力诱导焦亡、双光子成像与疗效自评：一体化抗癌新策略

文章标题： Three in One: Viscosity-Sensitive Ruthenium(II) Complexes for Photodynamic Anticancer by Activating Pyroptosis with Self-Evaluation Therapeutic Efficacy and Two-Photon Imaging 通讯作者：LiYan Zheng 文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02006

文章概要

在精准光动力治疗（PDT）领域，如何实现治疗过程的实时监测一直是关键挑战。本文由LiYan Zheng团队发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，提出了一种“三合一”策略，设计并合成了三种粘度响应型钌(II)-三苯胺复合物（Ru1–3），不仅具备光动力抗癌能力，还能诱导肿瘤细胞焦亡，并通过粘度变化实现治疗效果的自我评估，同时具备双光子成像能力，展示了多功能光敏剂在肿瘤治疗中的巨大潜力。

研究首先合成了三种钌(II)复合物Ru1、Ru2和Ru3，其通式为Ru(N∧N)₂L₂，其中L为含三苯胺基团的1,10-菲咯啉配体，N∧N分别为2,2'-联吡啶（Ru1）、1,10-菲咯啉（Ru2）和4,7-二苯基-1,10-菲咯啉（Ru3）。通过核磁共振、质谱和单晶X射线衍射等手段对其结构进行了全面表征。

光物理研究显示，Ru1–3在PBS中激发波长为450 nm时，分别在602、606和590 nm处出现发射峰，具有长寿命的三重态磷光特性。在不同粘度环境下，三者的发光强度显著增强，且与粘度呈良好的线性关系，Ru3的粘度响应性最强，归因于其分子结构中旋转苯基数量较多以及较大的HOMO-LUMO能隙，限制了分子内电荷转移过程，从而增强了荧光。

在光照条件下，Ru1–3可高效产生活性氧（ROS），包括单重态氧（¹O₂）、羟基自由基（•OH）和超氧阴离子（O₂•–），兼具I型和II型光敏剂特性。其中Ru3在产生活性氧方面表现最优，具有良好的光稳定性和选择性，对肿瘤细胞（如HepG2）具有显著的光毒性而对正常细胞毒性较低。

机制研究表明，Ru1和Ru3可诱导肿瘤细胞焦亡（pyroptosis），这一新型程序性细胞死亡方式依赖于炎症半胱天冬酶（caspase-1）激活和GSDMD裂解，导致细胞膜膨胀破裂并释放炎症因子。实验中观察到细胞膜膨胀、泡状突起形成以及线粒体膜电位（MMP）去极化，进一步验证了焦亡过程。此外，Ru1和Ru3还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进CRT和HMGB1的释放，激发抗肿瘤免疫反应。

在治疗过程中，Ru1和Ru3的粘度响应性使其能够通过荧光强度变化实时反馈治疗效果。细胞焦亡过程中细胞内粘度升高，导致分子旋转受限，荧光增强，从而实现治疗与疗效评估的同步。相比传统需双分子探针的策略，该单分子系统避免了相分离带来的误判，提升了成像准确性。

在三维多细胞肿瘤球（3D MCTSs）模型中，Ru1和Ru3展现出良好的双光子吸收（TPA）特性，Ru3的穿透深度达174.72 μm，TPA截面为407 GM，远优于Ru1。在810 nm双光子激发下，Ru3可有效诱导肿瘤球死亡，并通过荧光增强反馈治疗进程，进一步验证了其在复杂肿瘤微环境中的应用潜力。

动物实验方面，Ru3在H22小鼠肿瘤模型中表现出显著的光动力抗肿瘤效果，肿瘤抑制率达79.5%，且无明显毒副作用。治疗后，通过体内荧光成像观察到Ru3在光照组中发光强度显著增强，与肿瘤体积减小相对应，验证了其自我评估治疗效果的能力。

综上所述，本文提出的Ru1–3复合物，尤其是Ru3，集光动力治疗、焦亡诱导、粘度响应成像与双光子成像于一体，构建了一个多功能、精准、高效的抗癌平台。该研究不仅拓展了钌配合物在生物医学领域的应用，也为未来开发具备治疗与反馈功能的智能光敏剂提供了新思路。