【JACS】3 大功能合一！这款稀土诊疗螯合剂平台，实现诊断、手术、放疗一体化突破

文章标题：A Trifunctional, Rare-Earth Theranostic Chelator Platform to Enable Diagnostic Nuclear Imaging, Surgical Resection, and Radiotherapy 通讯作者：Eszter Boros 文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c15147

文章概要

在疾病诊疗领域，治疗诊断学（Theranostics）一直追求实现疾病诊断、分层与匹配治疗的一体化，而单分子平台因能整合诊断与治疗功能，对疾病检测、治疗及疗效实时监测具有重要意义。然而，现有核医学诊疗面临诸多局限，临床常用的 68Ga³⁺/¹⁷⁷Lu³⁺对中，68Ga 半衰期仅 1.1h，且 Ga³⁺（6 配位）与 Lu³⁺（8 配位）配位特性不同，导致药代动力学差异，影响剂量测定；核 / 光学双模态探针虽在临床前研究有潜力，但药代动力学、亲脂性改变及监管障碍阻碍了其临床转化。不过，稀土元素 Y、Eu、Tb、Lu 化学同源性高，Eu 具备生物相容性发光特性，Y、Tb、Lu 拥有适用于核成像和放疗的放射性核素，这为研发单一螯合平台适配多模态与多元素提供了可能。基于此，美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系、医学物理系、放射科等团队的 M. Andrey Joaqui-Joaqui 等人，在 2025 年 12 月 1 日于《Journal of the American Chemical Society》（J. Am. Chem. Soc.）在线发表研究，成功开发出一款稀土诊疗螯合剂平台，该研究获美国国家科学基金会（NSF Career 19942434）等资金支持，且文章以开放获取（CC-BY 4.0 协议）形式供读者访问。

这款研究的核心是构建单分子三功能平台，以兼容诊断性正电子发射断层扫描（PET）、光学成像辅助术中切除、放射性治疗稀土核素螯合。在平台设计与构建上，团队围绕配体与复合物展开深入研究。基于吡啶炔基芳基（PEPA）天线支架，制备了含 PEPA 或甲氧基取代 MEPA 发色团的单天线和双天线类似物，以此评估天线数量、聚乙二醇（PEG）取代对光物理和生物性能的影响。同时，通过三氮杂环壬烷（tacn）支架逐步烷基化等方法，成功合成了 mepa-pic₂、mepa₂-pic、pepa-pic₂、pepa₂-pic 等配体，后续这些配体在水介质（pH5.5）中与 Y³⁺、Eu³⁺等形成了复合物。

在光物理特性表征方面，所有螯合平台在 318nm 处均有基于吡啶炔基芳基天线分子内电荷转移（ILCT）跃迁的吸收带，与 Eu³⁺配位后，吸收峰红移至 330-336nm，且 Eu³⁺复合物呈现出特征 5D₀-⁷FJ（J=0-6）光致发光谱。值得注意的是，单天线复合物（如 Eu-pepa-pic₂量子产率 42%）与双天线复合物（如 Eu-pepa₂-pic 量子产率 32%）量子产率相近，且均无内球结合水（q=0），这一特性有效避免了 OH 振荡器导致的非辐射发光猝灭。此外，体外幻影成像显示，1nmol Eu 复合物与 68Ga³⁺（10μCi）或⁹⁰Y³⁺共孵育时，可产生能区分于背景的 CRET 介导发光，且单天线与双天线复合物检测限无显著差异。

药代动力学优化是该平台实用化的关键环节。团队采用 86Y³⁺（t₁/₂=14.7h）标记四种配体，其中 [86Y] Y-pepa-pic₂摩尔比活度达 12.8mCi/μmol，放射化学纯度高，无需额外纯化。通过 logD₇.₄值分析发现，[86Y] Y-pepa-pic₂最亲水（logD₇.₄=-1.95）。生物分布研究进一步证实，其在血液（0.78±0.19% ID/g）、肺（1.75±0.50% ID/g）、肝脏（1.48±0.39% ID/g）中滞留量最低，且能经肾脏快速清除，体内稳定性极高（>98% 注射示踪剂保持完整）。

为验证平台的靶向结合能力，研究人员将 pepa-pic₂与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 C-Hex-KuE 肽结合，合成了 Eu-pepa-pic₂-C-Hex-KuE 等共轭物。免疫组化实验结果显示，Eu-pepa-pic₂-C-Hex-KuE 可与 PSMA 阳性（PC3-PIP）肿瘤组织特异性结合，而在 PSMA 阴性（PC3-flu）组织中无显著信号，这与 PSMA 抗体染色结果一致，充分证明了该平台的靶向准确性。

在诊断模态验证（PET 成像）中，[86Y] Y-pepa-pic₂-C-Hex-KuE 放射化学产率高，摩尔活度 96mCi/μmol，放射化学纯度 > 98%。在裸鼠双侧 PSMA± 肿瘤模型的 PET/CT 成像中，0.5h 时 PSMA + 肿瘤就有示踪剂富集，PSMA - 肿瘤无显著积累；25h 时 PSMA + 肿瘤摄取量达 3.3±1.0% ID/cc，且示踪剂主要经肾脏清除，非靶器官（肝、血、心等）滞留量，展现出优异的诊断成像效果。

光学成像模态验证从不同注射方式展开。向 PSMA + 肿瘤注射 20nmol Eu-pepa-pic₂-C-Hex-KuE，同时全身注射 290μCi [68Ga] Ga-PSMA-617（CRET 光源），肿瘤区域光学信号显著增强，且在 68Ga 两个半衰期后仍可区分；而 100nmol Eu-pepa-pic₂-C-Hex-KuE 与 295μCi [68Ga] Ga-PSMA-617 全身共注射时，因受体竞争结合，肿瘤区域信号无显著增强，但肾脏区域信号增强（两者在肾脏共定位），为术中切除提供了重要参考。

放疗核素兼容性验证同样取得良好成果。在 80℃、pH5.5 条件下，成功制备了 [177Lu] Lu-pepa-pic₂-C-Hex-KuE（摩尔活度 38.7mCi/μmol）和 [161Tb] Tb-pepa-pic₂-C-Hex-KuE（摩尔活度 29.4mCi/μmol）。SPECT 成像与生物分布显示，两种治疗探针在 PSMA + 肿瘤中持续摄取，主要经肾脏清除，非靶器官无沉积，且与 [86Y] Y-pepa-pic₂-C-Hex-KuE 药代动力学特性一致，确保了放疗的安全性和有效性。

综上所述，该研究成功开发的基于稀土元素的三功能螯合剂平台，通过优化天线结构，在保持良好光物理特性的同时，显著提升了水溶性与药代动力学性能。该平台实现了 PET 诊断成像、CRET 介导光学成像、β⁻放疗（¹⁷⁷Lu、¹⁶¹Tb）功能的整合，且各模态间化学与生物同源性高，有利于剂量测定与个性化治疗，为前列腺癌等疾病的诊断、手术切除与放射治疗提供了一体化解决方案，同时符合监管机构对化学同源分子药物的转化加速要求。