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🎯【JACS】“3种关键蛋白，1种精准策略”：SelecTAC B技术如何重塑B细胞免疫调控 ​

文章信息 ​

📚文章标题：Cell-Selective Targeting Chimeras (SelecTACB) for Membrane Protein Degradation on B Cells 作者：Peng R. Chen* 等 期刊：Journal of the American Chemical Society 链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09630

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引言：膜蛋白降解技术的新挑战 ​

近年来，靶向蛋白降解技术（TPD）在药物研发领域掀起热潮，尤其在癌症与自身免疫疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，传统TPD技术主要聚焦于胞内蛋白，且缺乏细胞选择性，容易引发广泛副作用。膜蛋白作为细胞信号传导与免疫调控的关键节点，其精准降解成为亟待解决的技术难题。

本研究由北京大学与深圳湾实验室联合完成，提出了一种创新的膜蛋白降解策略——SelecTAC B。该技术通过双特异性纳米抗体实现对B细胞膜蛋白的选择性降解，突破了以往TPD技术在免疫细胞上的应用瓶颈。

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技术原理：CD22作为B细胞专属“降解通道” ​

SelecTAC B的核心在于利用B细胞特异性受体CD22作为溶酶体靶向通道。研究团队通过生物信息学分析发现，CD22在B细胞中高表达，而在其他免疫细胞中表达极低，具备理想的细胞选择性。

为实现精准降解，研究者筛选出两种高效结合CD22的纳米抗体Nb420与Nb430，并通过AlphaFold预测其结合位点，确保不干扰CD22天然配体结合。流式细胞术与共聚焦成像证实，这两种纳米抗体可高效内吞并定位至溶酶体，为后续的膜蛋白降解奠定基础。

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功能验证：CD40降解实现B细胞活性“精准调控” ​

CD40是B细胞活化的重要共刺激因子，也是自身免疫疾病的关键靶点。研究团队构建了四种组合的SelecTAC B（CD40纳米抗体v15t/v19t与CD22纳米抗体Nb420/Nb430），并在Raji细胞中进行验证。

实验结果显示，所有组合均可使CD40表达下降超过60%。Western blot进一步证实蛋白水平显著下降，且在Ramos、Daudi、Farage等多种B细胞系中均表现出广泛适用性。降解过程快速，半衰期小于1小时，浓度依赖性明显。

更重要的是，在人PBMC中，SelecTAC B仅在B细胞中降解CD40，而对T细胞、NK细胞、树突状细胞等无影响，验证了其细胞选择性。

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生物学效应：抑制B细胞活化，降低自身免疫风险 ​

为了评估SelecTAC B的功能效应，研究设计了两种刺激模型：可溶性CD40L刺激与CD40L-Jurkat细胞共培养。结果显示，CD95与CD86表达显著下降，表明B细胞活性被有效抑制。

值得注意的是，不同纳米抗体组合对CD22的回收能力存在差异。Nb430组合导致CD22共降解，反而激活B细胞；而Nb420组合则保持CD22循环，实现真正意义上的“免疫调控”。

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机制解析：溶酶体途径主导降解，纳米抗体构型影响疗效 ​

通过使用溶酶体抑制剂bafilomycin A1与蛋白酶体抑制剂MG132，研究确认SelecTAC B的降解过程依赖溶酶体途径。进一步实验发现，不同纳米抗体组合影响CD22的回收能力，进而影响降解效率与免疫调控效果。

研究者构建了21种不同组合的SelecTAC B，系统评估其降解效率与CD22回收能力。结果表明，Nb453组合可保持CD22循环，而Nb430组合则导致CD22共降解，提示在临床转化中应优先选择能维持CD22循环的组合。

拓展应用：靶向ICOSL与BCMA，展现广泛适用性 ​

除了CD40，研究还将SelecTAC B应用于其他B细胞膜蛋白，如ICOSL与BCMA。

在Farage与Daudi细胞中，SelecTAC B可使ICOSL表达下降70%与50%。在人PBMC中，B细胞ICOSL阳性率由22.5%降至7.6%，其他细胞无显著变化，验证了SelecTAC B的广泛适用性与选择性。

BCMA作为多发性骨髓瘤的关键靶点，也被成功降解。在Raji细胞中，200 nM浓度下24小时降解率达73%，即使在1 nM浓度下也能快速内吞，优于传统抗体。

临床前景：从“清除”到“调控”，免疫治疗的新范式 ​

相比传统抗体阻断或CAR-T细胞疗法，SelecTAC B具有以下优势：

  • 不依赖细胞毒性或细胞清除机制；
  • 可实现“微调式”免疫调控，避免长期免疫抑制；
  • 降低细胞因子风暴等副作用风险；
  • 模块化设计可拓展至树突状细胞（SelecTAC DC）、调节性T细胞（SelecTAC T）等。

未来研究将聚焦于体内验证与安全性评估，推动SelecTAC B迈向临床应用。

结语：SelecTAC B开启免疫调控“精准降解”新时代 ​

SelecTAC B技术以其“3种关键蛋白、1种精准策略”，打破了传统膜蛋白降解技术的局限，为自身免疫疾病与肿瘤治疗提供了全新策略。随着更多靶点的拓展与机制的深入解析，SelecTAC B有望成为下一代免疫调控的核心工具。