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【Angew. Chem.】16倍活性差！首个可见光控制的HCl转运分子问世 ​

文章标题：Hemi‐Indigiosin: A pH and Red‐Light Responsive Transmembrane HCl Transporter
通讯作者：Sander J. Wezenberg
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202515930

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文章概要 ​

近年来，人工阴离子转运体作为潜在治疗药物受到广泛关注，尤其在治疗通道病（channelopathies）和癌症方面展现出巨大潜力。然而，这类分子的靶向性仍然较低，易引发副作用并造成环境污染。为了解决这一问题，本文报道了一种新型的光响应性HCl转运分子——hemi-indigiosin，其结构灵感来源于天然产物prodigiosin，具备pH响应性和可见光控制能力，代表了人工阴离子转运体向精准治疗迈出的重要一步。

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研究亮点 ​

  • 双重响应机制：hemi-indigiosin不仅在酸性环境下活性增强，还能通过可见光（红光）照射实现分子构型的可逆转变，从而调控其转运活性。
  • 高选择性转运：该分子在Z构型下能高效选择性地进行电中性HCl转运，而非电生性Cl⁻转运，模拟了prodigiosin的机制。
  • 高效光控性能：通过599 nm红光照射，Z构型几乎完全转化为E构型，后者因形成分子内氢键而失去Cl⁻结合能力，实现了转运活性的“关闭”。
  • 显著活性差异：在pH 7.2条件下，Z构型的EC₅₀为0.076 mol%，而E构型为1.18 mol%，活性差异高达15.6倍；在pH 5.5下，活性差异也达13.9倍。

分子设计与合成 ​

研究者以hemi-indigo为骨架，连接dipyrrin基团构建出hemi-indigiosin。该分子在Z构型下形成三重氢键Cl⁻结合位点，而在E构型下则通过分子内氢键封闭结合位点。合成过程中，采用POCl₃促进的缩合反应提高了产率，最终以TFA盐形式获得目标分子。

光物理与光化学性质 ​

  • UV-Vis光谱显示该分子在可见光区有明显吸收，Z→E异构化伴随吸收峰红移。
  • ¹H NMR分析证实在不同波长（599、455、637 nm）照射下，Z→E转化率均超过85%，最高达95%。
  • 热稳定性良好，光照后在暗处1小时内几乎无回转。

氯离子结合与转运实验 ​

  • 结合常数：Z构型与Cl⁻的结合常数为2.4 × 10⁴ M⁻¹，E构型结合能力显著减弱。
  • 转运机制验证：通过ISE电极法联合valinomycin与monensin，确认该分子以电中性HCl形式转运。
  • pH依赖性：在pH 5.5下转运活性显著增强，说明质子化状态是活性形式。

光控转运实验 ​

  • 光照前后对比：在脂质体中原位照射后，转运活性显著下降，验证了光控机制的有效性。
  • 膜内光异构化：UV-Vis光谱显示脂质体中分子也能完成Z→E转化，且与溶液中行为一致。

应用前景 ​

该研究首次实现了可见光控制的HCl选择性转运，具备以下潜在优势：

  • 精准治疗：可在病灶处（如肿瘤酸性微环境）激活转运功能，避免健康组织受损。
  • 环境友好：药物排出后可通过光照失活，减少生态风险。
  • 拓展性强：hemi-indigo骨架可进一步修饰，开发更多光控功能分子。

总结 ​

本文所开发的hemi-indigiosin分子不仅在结构设计上巧妙融合了天然产物与光响应单元，还在功能上实现了前所未有的转运活性调控。其在pH与光双重刺激下的响应性，为人工阴离子转运体的精准治疗应用提供了新思路，也为未来开发环境友好型药物奠定了基础。