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【JACS】精准癌症治疗新突破：双功能生物正交平台实现 2 种蛋白降解与影像引导 ​

文章标题：A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation
通讯作者：Qiumeng Zhang, Yi Chen, Xuan Zhang
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11564

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文章概要 ​

背景与挑战 ​

近年来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为新型药物研发策略，凭借分子胶（MGDs）与蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）的出现，成功突破了“不可成药”靶点的限制。然而，传统系统给药方式常导致健康组织中目标蛋白的意外降解，产生严重的“靶向但非肿瘤组织”毒性。这一问题成为临床转化的最大障碍。因此，如何在肿瘤组织内实现精准、可控的蛋白降解，同时兼顾诊断与治疗功能，成为亟待解决的科学难题。

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创新平台设计 ​

本研究团队提出了一种全新的双功能生物正交治疗诊断平台，核心分子为 XZ2223。该分子通过谷胱甘肽（GSH）敏感的二硫键连接结构，实现了以下两大功能：

  • 肿瘤细胞成像：释放近红外（NIR）荧光探针 CyNH₂，用于实时标记癌细胞。
  • 蛋白降解激活：同时释放四嗪（tetrazine），触发与反式环辛烯（TCO）封装的降解剂前药发生逆电子需求 Diels–Alder (IEDDA) 反应，恢复其活性。

该平台可同时激活两类前药：

  • Pro-CC-885：针对 GSPT1 的分子胶降解剂。
  • Pro-dBET6：针对 BET 家族蛋白的 PROTAC 降解剂。

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体外实验结果 ​

在肺癌细胞 A549 与肝癌细胞 Huh-7 的实验中，XZ2223表现出以下特性：

  • 成像效果：在肿瘤细胞中，XZ2223被高水平 GSH 激活，产生强烈的近红外荧光信号，而在正常细胞（如 MRC-9 纤维母细胞）中信号极弱，显示出良好的选择性。
  • 蛋白降解：Pro-CC-885 与 Pro-dBET6单独使用时无活性，但在XZ2223存在下可迅速恢复降解能力，分别有效降低 GSPT1 与 BET 蛋白水平。
  • 机制验证：降解过程依赖于泛素-蛋白酶体系统（UPS），通过抑制剂阻断实验得到确认。
  • 细胞毒性：激活后的前药在肿瘤细胞中表现出与母药相当的杀伤力，而在正常细胞中毒性显著降低。

动物模型验证 ​

在小鼠异种移植瘤模型中，研究团队采用 肿瘤内注射 XZ2223 与 腹腔注射前药 的联合策略，取得了以下成果：

  • 肿瘤成像：XZ2223在肿瘤部位产生强烈且持久的荧光信号，几乎不在心脏、肝脏、肾脏等器官中出现。
  • 蛋白降解：与XZ2223联合给药的前药在肿瘤组织中实现了显著的 GSPT1 与 BET 蛋白降解。
  • 抗肿瘤疗效：XZ2223与Pro-dBET6联合治疗显著抑制肿瘤生长，疗效优于单独使用母药 dBET6，同时避免了体重下降等系统性毒性。

平台优势与未来展望 ​

该平台的最大优势在于 诊断与治疗的双重功能整合：

  • 通过影像实时监测药物激活过程，确保精准定位。
  • 通过生物正交反应实现前药的“按需释放”，显著降低健康组织毒性。

未来优化方向包括：

  • 影像升级：从 NIR-I（650–900 nm）过渡到 NIR-II（1000–1700 nm），以提升组织穿透力与成像分辨率。
  • 特异性增强：利用四嗪衍生物上的炔基位点，进一步偶联抗体或小分子配体，实现更高的肿瘤选择性。
  • 临床转化：需系统优化药代动力学特性，确保药物在体内的稳定性与靶向性。

总结 ​

本研究首次提出了一种 可同时实现肿瘤成像与靶向蛋白降解的生物正交平台。通过 GSH 响应性触发机制，XZ2223成功激活两类前药，展现出强大的抗肿瘤潜力与良好的安全性。这一策略不仅拓宽了靶向蛋白降解的应用范围，也为精准肿瘤治疗提供了新的思路。未来，该平台有望发展为临床可用的影像引导型治疗工具，推动精准医学的进一步落地。