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【Angew.Chem.】化学动力疗法的前沿突破：从芬顿化学到自由基驱动的生物应用 ​

文章标题：The Expanding Horizons of Chemodynamic Therapy: From Fenton Chemistry to Radical‐Driven Biological Applications
通讯作者：Prof. Wenbo Bu
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202522670

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文章概要 ​

引言 ​

恶性肿瘤长期以来威胁人类健康，如何开发高效、低毒且具肿瘤特异性的治疗策略一直是生物医学的核心目标。自2016年芬顿化学被引入生物医学以来，化学动力疗法（Chemodynamic Therapy, CDT）迅速发展为跨学科研究的前沿领域。其核心机制是利用铁基或铜基纳米材料在肿瘤微环境（酸性且富含过氧化氢）中触发芬顿反应，生成高活性的羟基自由基（·OH），从而选择性杀伤肿瘤细胞。短短不到十年，CDT已成为纳米医学的重要分支，并不断拓展应用范围。

化学动力过程的优化 ​

1. 电子态调控
研究者通过调控反应中心的电子态来提升·OH的生成效率。例如，银掺杂的ZnSe量子点在超声作用下促进电子转移，增强Fe³⁺/Fe²⁺循环；放射性核素¹²⁵I标记的MIL-88B Fe-MOF通过辐射产生水合电子，加速Fe³⁺还原；CeO₂纳米棒负载单原子Pt显著提升·OH产量。这些策略均突破了芬顿反应速率受限的瓶颈。

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2. 局域电子密度调控
通过异质原子掺杂或分子设计改变Fe离子的局域电子密度，可有效提升反应速率。例如，Mn掺杂的磷化物纳米颗粒提高了H₂O₂亲和力，Ni掺杂的Fe₃O₄形成NiFe₂O₄结构，显著加快水分子解吸过程，增强·OH生成。

3. 新型反应中心设计
除了传统的过渡金属，研究者还探索了非金属或金属氧化物反应中心，如含氧空位的钛酸盐或多金属氧酸盐（POM），均展现出优异的CDT活性。这些新材料不仅提升了安全性，也为临床转化提供了可能。

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4. 反应环境优化
通过调控细胞内H₂O₂水平、pH值和谷胱甘肽浓度，进一步提高CDT效率。例如，利用纳米酶催化生成H₂O₂，或通过葡萄糖氧化酶降低细胞内pH，均能显著增强芬顿反应。

生物动力过程与细胞死亡机制 ​

CDT不仅诱导传统的凋亡，还能触发多种受调控的细胞死亡模式：

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  • 铁死亡（Ferroptosis）：由脂质过氧化驱动，伴随GPX4失活。
  • 铜死亡（Cuproptosis）：由铜离子与线粒体TCA循环蛋白结合引发。
  • 焦亡（Pyroptosis）：通过气体dermin介导的膜孔形成，导致细胞裂解。
  • 免疫原性细胞死亡（ICD）：释放ATP、HMGB1等信号分子，激活免疫系统。

这些机制不仅拓展了CDT的生物学内涵，也为联合免疫治疗提供了新思路。

亚细胞靶点与器官互作 ​

研究发现，·OH的作用半径极短，因此其效应依赖于亚细胞定位：

  • 溶酶体：酸性环境加速金属离子循环，触发膜通透性变化。

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  • 线粒体：局部·OH破坏电子传递链，引发能量崩溃。
  • 内质网：氧化应激加剧蛋白折叠压力，诱导细胞死亡。
  • 质膜与核糖体：脂质过氧化和蛋白合成障碍成为新靶点。

此外，器官间的互作（如溶酶体与内质网的串扰）也成为CDT放大效应的重要机制。

新兴应用领域 ​

CDT的应用已超越肿瘤治疗：

  • 抗菌：通过·OH破坏细菌膜和生物膜，突破耐药屏障。
  • 伤口愈合：调控ROS生成促进血管新生和胶原沉积，加速慢性伤口修复。
  • 免疫调控：诱导免疫原性死亡，重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果。

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总结与展望 ​

CDT在不到十年的时间里已形成完整的理论框架和多尺度应用平台。未来研究方向包括：

  • 精准调控反应动力学，实现可编程自由基生成。
  • 建立实时监测体系，量化自由基生成与生物效应。
  • 探索更多亚细胞靶点与新型机制。
  • 与人工智能结合，实现个体化精准治疗。
  • 推动临床转化，尤其在浅表肿瘤、慢性伤口和感染治疗中展现潜力。

总体而言，CDT不仅是纳米医学的重要突破，更是跨越化学、生物学与临床医学的桥梁。它通过对自由基的精细调控，正在为癌症治疗、抗感染和组织再生开辟全新的道路。