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【Biomaterials】一种可注射相变水凝胶如何触发双重 DNA 损伤并诱导 PANoptosis，实现前列腺癌免疫激活的新策略 ​

文章标题： Dual-targeting nuclear and mitochondrial DNA damage drives immunogenic activation via PANoptosis for synergistic magneto-thermodynamic-chemotherapy 通讯作者： Bing Liang 文章链接： https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123924

文章概要 ​

一、研究背景：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的关键挑战 ​

前列腺癌（PCa）作为典型的免疫“冷肿瘤”，具有突变负荷低、细胞毒性 T 细胞浸润不足、免疫抑制微环境强等特点，使得免疫治疗效果受限 。传统根治性手术虽可切除肿瘤，但伴随尿失禁、性功能障碍等严重并发症，患者生活质量显著下降。因此，开发一种微创、精准定位、可诱导免疫激活的局部治疗策略成为临床迫切需求。

磁热疗（MHT）利用 Fe₃O₄ 纳米颗粒在交变磁场（AMF）下产热，可实现局部肿瘤消融，但仍存在热穿透不足、材料植入创伤大、纳米颗粒易被清除等问题。与此同时，基于自由基的治疗策略虽能利用肿瘤微环境（酸性、高 H₂O₂）产生毒性自由基，但受限于氧依赖性和自由基扩散不足。

本研究提出一种突破性方案：构建可注射液-固相变水凝胶 F/A/D@P，通过 AMF 触发热效应、自由基放大、化疗药物释放，并诱导核 DNA 与线粒体 DNA 的双重损伤，最终激活 PANoptosis，实现强免疫应答与远端抗肿瘤效应。

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二、材料设计：三组分协同的可注射相变水凝胶 ​

研究团队利用 FDA 批准的 PLGA 作为基体，将三种关键成分共同封装：

  • Fe₃O₄ 纳米颗粒：AMF 下产热，实现磁热疗
  • AIPH：一种氧气无关的热触发自由基前体，可释放烷基自由基（•C）
  • DDP（顺铂）：经典化疗药物，可诱导核 DNA 交联损伤

该水凝胶具有以下特性 ：

  • 注射性强：低黏度溶液可通过普通注射器注入肿瘤
  • 遇水快速相变：注射后迅速固化，精准定位
  • 形状适应性：可根据肿瘤形态固化成不同形状
  • AMF 触发孔隙放大：孔径可增大 8.85 倍，促进药物释放与自由基扩散

这一设计确保药物在肿瘤内长时间滞留，并避免系统毒性。

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三、磁热调控：精准温控实现多重治疗触发 ​

研究发现，当 Fe₃O₄ 含量为 7%、注射体积为 100 μL 时，可在 AMF 下稳定维持 40–45°C 的温和热疗温度，既能杀伤肿瘤细胞，又避免损伤正常组织。

AMF 触发的多重效应包括：

  • AIPH 热分解 → 释放烷基自由基
  • Fe²⁺ 参与 Fenton 反应 → 生成羟基自由基（•OH）
  • DDP 热响应释放 → 增强 DNA 交联损伤

三者协同产生大量 ROS，自由基积累显著增强。

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四、双重 DNA 损伤：nDNA + mitoDNA 的协同破坏 ​

研究系统验证了 F/A/D@P 在 AMF 下可同时诱导：

1. 线粒体 DNA（mitoDNA）损伤 ​

  • TEM 显示线粒体严重肿胀、空泡化
  • JC-1 染色表明线粒体膜电位显著下降
  • mPTP 开放导致 mitoDNA 泄漏至胞质

2. 核 DNA（nDNA）损伤 ​

  • γ-H2AX 明显升高，提示双链断裂
  • 彗星实验显示 DNA 尾长显著增加，断裂率达 52.94%

大量 nDNA 与 mitoDNA 泄漏至胞质，形成强烈的免疫危险信号（DAMPs）。

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五、PANoptosis：三种细胞死亡途径的整合激活 ​

胞质 dsDNA 激活 AIM2 受体，进而组装 AIM2-PANoptosome，触发 PANoptosis——一种整合：

  • 焦亡（pyroptosis）
  • 凋亡（apoptosis）
  • 坏死性凋亡（necroptosis）

的炎症性细胞死亡模式。

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研究通过多种分子标志物验证：

  • 焦亡：Caspase-1、GSDMD 激活
  • 凋亡：Caspase-3、Caspase-8 上调
  • 坏死性凋亡：p-MLKL、p-RIPK3 增加
  • PANoptosome 组分：AIM2、ZBP1、Pyrin 均显著升高

AIM2 siRNA 实验进一步证明 PANoptosis 的关键依赖 AIM2 信号通路。

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六、体内治疗效果：原位肿瘤消失 + 远端肿瘤强抑制 ​

在双侧前列腺癌小鼠模型中：

  • F/A/D@P + AMF 可完全清除原发瘤
  • 远端未处理肿瘤抑制率 > 90%
  • 体重稳定，无明显毒性
  • 组织学显示大量细胞死亡与增殖抑制

相比单独的 F@P、F/A@P 或 F/D@P，三者协同效果最强。

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七、免疫激活：从“冷”到“热”的关键转变 ​

PANoptosis 诱导的免疫激活表现为：

  • 树突状细胞（DC）成熟显著提升
  • CD8⁺ T 细胞大量浸润原发瘤与远端瘤
  • Treg 显著减少
  • 多种促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IFN-γ 等）大幅升高
  • 再挑战实验显示 100% 肿瘤拒绝率

这表明该策略不仅清除局部肿瘤，还能建立持久的系统性抗肿瘤免疫记忆。

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八、结论：一种具有临床潜力的非手术前列腺癌治疗方案 ​

该研究提出的 F/A/D@P 相变水凝胶具备：

  • 微创注射
  • 精准定位
  • AMF 控制释放
  • 双重 DNA 损伤
  • PANoptosis 诱导
  • 强免疫激活与远端抑瘤

所有材料均为 FDA 批准，具备良好转化潜力，为前列腺癌及其他实体瘤提供了新的非手术免疫治疗策略。