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📚文章标题：Metabolic Hijacking by Engineered Probiotics Reprograms Tumor Metabolism and Immune Microenvironment for Self-Reinforcing Photodynamic Immunotherapy 作者：Shurong Qin等 期刊：Journal of the American Chemical Society 链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c10242

🚀【JACS】“双重打击”：1种益生菌+1种纳米材料，激活5种免疫机制，实现超90%肿瘤抑制率！

癌症治疗正迎来一场革命性突破。近日，《美国化学会志》发表了一项前沿研究，展示了一种由工程化益生菌与纳米材料构成的混合系统，能够同时“劫持”肿瘤代谢并激活免疫系统，实现自增强光动力免疫治疗（PDT）。本文将为您详细解读这一创新策略的设计原理、实验结果及其在肿瘤治疗中的潜力。

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🧬1种益生菌如何“劫持”肿瘤代谢？

研究团队以常见益生菌——大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为基础，进行基因工程改造，使其具备两个关键能力：

• 表达谷氨酰-tRNA还原酶（hemA）和苹果酸合酶B（maeB），可合成5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），这是光敏剂PpIX的前体；
• 通过微流控芯片筛选，使其能以甘氨酸为唯一碳源生长，从而在肿瘤微环境中高效消耗甘氨酸。

甘氨酸在肿瘤中高度富集，是抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的合成原料。该菌株通过“吃掉”甘氨酸，削弱肿瘤细胞的抗氧化防御，为后续光动力治疗创造条件。

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💡1种纳米材料如何精准释放光敏剂？

研究者将上述益生菌与上转换纳米粒子（UCNP）结合，构建出名为EAUG的混合系统。UCNP具备以下功能：

• 响应近红外光（980 nm）激发，释放可激活PpIX的可见光；
• 表面修饰了miRNA-21响应的G4-发夹DNA结构，能在肿瘤细胞中形成G-四链体，捕获并富集PpIX；
• 同时携带细菌适配体，实现与益生菌的稳定结合。

这一设计确保PpIX在肿瘤内高效积累，并在外部光照下释放大量活性氧（ROS），诱导肿瘤细胞死亡。

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🔥双重代谢重编程，激活5种免疫机制

EAUG系统不仅直接杀伤肿瘤细胞，还通过代谢干预和ROS诱导，激活多种免疫机制：

1. 免疫原性细胞死亡（ICD）：ROS诱导HMGB1释放，促进抗原呈递；
2. 树突状细胞（DC）成熟：CD80/CD86表达显著上升；
3. 巨噬细胞极化：甘氨酸耗竭降低IGF-1表达，促使M2型向M1型转化；
4. 效应T细胞激活：CD8+ T细胞数量显著增加；
5. 调节性T细胞（Treg）抑制：Treg比例明显下降，减轻免疫抑制。

这一“代谢+免疫”双重打击策略，构建了一个自增强的抗肿瘤免疫循环。

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🧪体内实验：肿瘤抑制率超90%，转移显著减少

在小鼠乳腺癌模型中，EAUG系统展现出卓越的治疗效果：

• 肿瘤体积在21天内显著缩小，G6组（EAUG+NIR）抑制率超过90%；
• TUNEL和Ki-67染色显示肿瘤细胞凋亡和增殖显著减少；
• 肺转移模型中，EAUG组肺部结节数量显著减少，生存期显著延长；
• 体重和器官组织学分析显示治疗安全性良好，无明显毒性。

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🌐未来展望：从实验室走向临床的关键一步

EAUG系统的成功，标志着代谢重编程与光动力治疗的深度融合。其优势包括：

• 高度特异性：通过miRNA-21响应和甘氨酸代谢，实现肿瘤靶向；
• 可控性强：外部光照可精确调控治疗时间和强度；
• 免疫协同：激活多种免疫细胞，构建持久抗肿瘤反应；
• 安全性高：益生菌来源天然，纳米材料可控释放，副作用低。

未来，该策略有望拓展至其他肿瘤类型，结合免疫检查点抑制剂或CAR-T疗法，打造多模态癌症治疗平台。

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📌结语：1种益生菌+1种纳米材料，开启癌症治疗新纪元

这项研究不仅展示了微生物工程与纳米技术的协同潜力，更为癌症治疗提供了一个可控、安全、高效的新范式。随着技术成熟与临床验证的推进，EAUG系统或将成为下一代肿瘤治疗的核心武器。