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【JACS】100%生存率！揭秘一种新型纳米药物如何逆转胶质母细胞瘤免疫抑制 ​

文章信息 ​

📚文章标题：Genetically Engineered Biomimetic Nanoparticles for Synergistic Activation of Glioma-Associated Macrophages against Glioblastoma 作者：Jia-Qi Luo等 期刊：Journal of the American Chemical Society 链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12775

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胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑部肿瘤之一，传统治疗手段如手术、放疗和化疗效果有限，患者五年生存率不足10%。近期，《美国化学会志》发表的一项研究提出了一种突破性的治疗策略：通过基因工程改造的仿生纳米颗粒（SIRPα@BSA/PTX）激活肿瘤相关巨噬细胞（GAMs），在小鼠模型中实现了100%的生存率。本文将深入解析该研究的机制、实验结果及其临床潜力。

一、胶质母细胞瘤的免疫困境：M2型巨噬细胞与CD47信号 ​

GBM的肿瘤微环境中富含M2型GAMs，这类细胞具有促肿瘤特性，抑制T细胞浸润并促进肿瘤免疫逃逸。研究发现：

  • 临床样本中M2型GAMs（CD163⁺）远多于M1型（CD86⁺），形成强免疫抑制环境。
  • 高级别胶瘤中M2型GAMs浸润显著增加，与患者生存期负相关。
  • GBM细胞高表达“别吃我”信号CD47，阻断巨噬细胞的吞噬功能。

这些发现提示，重编程GAMs并阻断CD47信号可能是提升GBM免疫治疗效果的关键。 image.png

二、紫杉醇（PTX）与CD47阻断的协同效应 ​

紫杉醇是一种经典化疗药物，研究发现其不仅能杀伤肿瘤细胞，还能：

  • 将M2型巨噬细胞重新极化为M1型，增强其免疫活性。
  • 与CD47抗体联合使用时，显著提升巨噬细胞对GBM细胞的吞噬能力。
  • 诱导肿瘤细胞表面暴露“吃我”信号CALR，进一步增强免疫识别。

这一协同机制为后续纳米药物的设计奠定了基础。 image.png ​

三、仿生纳米平台SIRPα@BSA/PTX的构建与特性 ​

为实现PTX与CD47阻断的协同递送，研究团队设计了SIRPα@BSA/PTX纳米平台：

  • 外壳：采用基因工程改造的黑色素瘤细胞膜，表达SIRPα变体，具备脑部趋向性与CD47阻断功能。
  • 内核：白蛋白包裹的紫杉醇（BSA/PTX），高效诱导巨噬细胞极化。
  • 粒径约148 nm，具备良好的血脑屏障穿透能力（穿透率达40%）。

该平台不仅能精准递送药物至脑部肿瘤，还能在局部激活巨噬细胞免疫功能。

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四、体内实验：显著抑制肿瘤生长并延长生存期 ​

在小鼠GBM模型中，SIRPα@BSA/PTX展现出卓越的治疗效果：

  • 药物在肿瘤部位富集程度是未包膜药物的8.3倍。
  • 抑制肿瘤生长率达89.9%，远超其他对照组。
  • 小鼠体重稳定，生存期延长至51天，比对照组提高82%。

组织学分析显示，治疗组肿瘤细胞增殖显著减少，凋亡率显著增加。 image.png

五、免疫微环境重塑：从“冷瘤”变“热瘤” ​

SIRPα@BSA/PTX不仅抑制肿瘤，还显著激活免疫系统：

  • GAMs中M1型比例提升至55.5%，M2型下降至18.1%，M1/M2比值提高3.1倍。
  • CD8⁺ T细胞浸润增加2.1倍，IFN-γ阳性细胞占比达66.4%。
  • 免疫荧光显示肿瘤组织中CD8⁺ T细胞密集分布，形成“热瘤”状态。

这一转变为后续免疫治疗提供了有利基础。 image.png

六、联合免疫检查点抑制剂：实现术后完全治愈 ​

在术后GBM复发模型中，研究团队将SIRPα@BSA/PTX与PD-1抗体联合使用，结果令人震撼：

  • 联合治疗组肿瘤完全消失，生存率达100%，持续超过150天。
  • 单独使用PD-1抗体或SIRPα@BSA/PTX的治愈率分别为20%和40%。
  • 重挑战实验显示，治疗后免疫记忆持续存在，部分小鼠再次植瘤后仍长期存活。

这表明该策略不仅能清除原发肿瘤，还能防止复发。 image.png

七、临床样本验证：人类GBM组织也响应治疗 ​

研究还在新鲜切除的人类GBM样本中进行了验证：

  • 转录组分析显示361个免疫相关基因上调，178个下调。
  • 富集分析表明M1极化、吞噬功能、T细胞活化等通路显著增强。
  • KEGG与GO分析显示PI3K-Akt与MAPK信号通路被激活，促进免疫重塑。

这些结果表明该纳米平台具有良好的临床转化潜力。 image.pngimage.png

八、结语：从“不可治愈”到“完全缓解”的可能 ​

SIRPα@BSA/PTX代表了一种全新的GBM治疗思路——通过精准递送与免疫重编程，逆转肿瘤微环境，实现协同抗癌。其在小鼠模型中实现了前所未有的100%生存率，并在人类样本中展现出强烈的免疫激活信号。未来，随着临床试验的推进，这一策略有望为GBM患者带来真正意义上的“治愈”希望。