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🚀【Nat. Biomed. Eng】突破固体肿瘤治疗瓶颈：一种融合蛋白CAR-T细胞策略实现100%治愈率 ​

文章信息 ​

📚文章标题：Solid tumour CAR-T cells engineered with fusion proteins targeting PD-L1 for localized IL-12 delivery 作者：Saul J. Priceman 等 期刊：Nature Biomedical Engineering 链接：https://doi.org/10.1038/s41551-025-01509-2

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤领域取得了显著进展，但在治疗固体肿瘤方面仍面临诸多挑战。最新发表于《Nature Biomedical Engineering》的研究提出了一种创新策略：通过工程化CAR-T细胞，使其分泌融合蛋白αPD-L1–IL-12，在肿瘤局部实现免疫调节，从而显著提升疗效与安全性 1。

🔬背景：为何固体肿瘤难治？ ​

固体肿瘤的治疗难点主要源于其免疫抑制性微环境（TME），这导致：

  • T细胞难以有效进入肿瘤组织；
  • T细胞易疲劳，持续性差；
  • 内源性免疫反应受限。

尽管免疫检查点抑制剂（如αPD-1、αCTLA-4、αPD-L1）在某些癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）中表现良好，但对“免疫冷”型肿瘤（如前列腺癌、卵巢癌）疗效有限。此外，细胞因子如IL-12虽能增强免疫反应，但其系统性毒性（如细胞因子释放综合征）限制了临床应用。

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🧪研究设计：CAR-T细胞+融合蛋白的组合策略 ​

研究团队设计了三种融合蛋白：

  • αPD-L1–TGFβ trap
  • αPD-L1–IL-15
  • αPD-L1–IL-12

这些融合蛋白由CAR-T细胞分泌，旨在：

  • 局部阻断PD-L1，解除免疫抑制；
  • 同时释放细胞因子，激活免疫反应；
  • 降低系统毒性，提升治疗指数。

在体外实验中，αPD-L1–IL-12融合蛋白表现出最强的PD-L1结合能力和IFNγ诱导能力，显著增强CAR-T细胞的杀伤力和激活状态。

🐭动物实验：前列腺癌模型实现100%治愈 ​

在小鼠前列腺癌模型中，研究者比较了不同CAR-T细胞治疗组的疗效：

  • αPD-L1–IL-12组实现100%肿瘤清除；
  • αPD-L1 mut–IL-12组仅50%；
  • αPD-L1–IL-15和αPD-L1–TGFβ trap组无显著疗效。

此外，αPD-L1–IL-12组未出现明显体重下降，表明系统毒性显著降低。血清IFNγ水平也低于其他组，进一步验证了局部免疫调节的优势。

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🧬卵巢癌模型：生存期延长至150天以上 ​

在卵巢癌腹膜转移模型中，TAG72–CAR-T细胞工程化表达αPD-L1–IL-12后：

  • 显著抑制肿瘤生长；
  • 实现100%小鼠长期生存（超过150天）；
  • 局部IFNγ水平显著升高，系统炎症反应减弱。

相比之下，αPD-L1 mut–IL-12组虽有一定疗效，但生存率和安全性均不及αPD-L1–IL-12组。

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🧠肿瘤微环境重塑：免疫细胞全面激活 ​

通过空间蛋白组学分析，研究发现αPD-L1–IL-12组在肿瘤组织中诱导：

  • CD3、CD4、CD8 T细胞显著富集；
  • 激活标志物（CD28、PD-1、Perforin）表达升高；
  • 抑制性M2型巨噬细胞（CD163）减少；
  • 抗原呈递细胞（MHC II+、CD11c+）增加；
  • 细胞增殖（Ki-67）和凋亡（Caspase-3）水平提升。

这些变化表明CAR-T细胞不仅直接杀伤肿瘤，还能通过局部免疫调节重塑TME，激活内源性免疫系统。

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💉对比传统治疗：融合蛋白策略更安全高效 ​

研究进一步比较了三种治疗方式：

  1. 工程化CAR-T细胞分泌αPD-L1–IL-12；
  2. CAR-T细胞联合注射αPD-L1抗体和IL-12；
  3. CAR-T细胞分泌αPD-L1 mut–IL-12。

结果显示：

  • αPD-L1–IL-12组肿瘤抑制最强，系统炎症最低；
  • 其他组出现脾脏肿大、IFNγ升高、IL-6/IL-10等炎症因子显著上升；
  • 多重炎症指标提示潜在细胞因子释放综合征风险。

这表明融合蛋白策略在疗效与安全性之间实现了理想平衡。

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👨‍🔬临床转化潜力：人源CAR-T细胞验证成功 ​

研究团队还构建了人源αPD-L1–Fc–hIL-12融合蛋白，并在体外验证其功能：

  • 成功结合PD-L1；
  • 显著提升CAR-T细胞杀伤力、激活状态和IFNγ分泌；
  • 减少肿瘤细胞和T细胞表面PD-L1表达。

这为未来临床应用奠定了坚实基础。 image.png

🧭结语：CAR-T疗法的下一个里程碑 ​

本研究展示了一种创新的CAR-T细胞工程策略，通过局部分泌αPD-L1–IL-12融合蛋白，实现了在前列腺癌和卵巢癌模型中的显著疗效和安全性提升。其核心优势包括：

  • 局部免疫调节，避免系统毒性；
  • 重塑肿瘤微环境，激活多种免疫细胞；
  • 单次治疗即可实现长期疗效。

未来，该策略有望推广至更多实体瘤类型，并与其他免疫检查点抑制剂或细胞因子联合使用，开启CAR-T疗法的新纪元。