【Adv.Mater.】 纳米佐剂电免疫治疗显著提升不可逆电穿孔在胰腺癌中的疗效：超过90%的肿瘤抑制率

文章标题：Nanoadjuvant‐Mediated Electro‐Immunotherapy Enhances Irreversible Electroporation for Pancreatic Cancer Treatment
通讯作者：Qiyu Zhao, Tian’an Jiang
文章链接：https://doi.org/10.1002/adma.202520546

文章概要

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球第四大癌症致死原因，五年生存率不足7%。不可逆电穿孔（IRE）作为一种非热消融技术，已被纳入临床指南，因其能在保留血管与神经的同时诱导肿瘤细胞死亡。然而，IRE的免疫激活效应往往短暂，难以形成持久抗肿瘤免疫。研究团队提出了一种新型电响应纳米佐剂系统（PSFC），通过在IRE作用下释放CpG寡脱氧核苷酸，增强抗原呈递细胞成熟、巨噬细胞M1型极化以及T细胞活化，从而突破胰腺癌免疫“冷”环境的限制。

主要实验及结论

研究首先验证了IRE在体外的消融效果，发现其能短期激活免疫反应，但随后免疫抑制逐渐占据主导。为延长免疫效应，团队合成了含有铁氧化物核心、铁茂电响应单元、靶向肽及CpG的PSFC纳米颗粒。实验显示，PSFC在电场作用下可精准释放CpG，显著增强肿瘤组织的免疫反应。

在体外实验中，PSFC联合IRE诱导的细胞死亡率超过70%，并伴随大量免疫原性细胞死亡标志物（如ATP、HMGB1、CRT）的释放。进一步的免疫学分析表明，该组合治疗促进树突状细胞成熟和M1型巨噬细胞极化，增强Th1型免疫反应。单细胞测序结果揭示，PSFC+IRE不仅抑制癌相关成纤维细胞的免疫逃逸通路，还显著提升肿瘤微环境中的免疫细胞通讯复杂性。

在小鼠胰腺癌模型中，PSFC+IRE治疗使原位肿瘤抑制率达到91.46%，转移灶抑制率达到88.89%，并显著延长了生存期。免疫表型分析显示，该组合治疗减少了免疫抑制性细胞（如Treg和MDSC），同时增加了细胞毒性T淋巴细胞和成熟树突状细胞的比例。更重要的是，PSFC+IRE诱导了免疫记忆反应，在肿瘤复挑战实验中表现出持续的抗肿瘤效应。

总结及展望

本研究建立了一种精准电免疫治疗平台，通过IRE与电响应纳米佐剂的协同作用，实现了局部消融与系统免疫的桥接，成功将胰腺癌的免疫“冷”环境转化为“热”环境。该策略不仅在动物模型中展现出强效的抗肿瘤作用和免疫记忆，还具备良好的生物安全性。未来研究将进一步探索其在患者来源模型中的应用，并优化纳米颗粒的药代动力学与批次稳定性。

这一成果为胰腺癌等难治性实体瘤的治疗提供了新的思路，展示了电免疫治疗在临床转化中的巨大潜力。