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【Adv. Mater.】“99倍荧光增强 + 9倍转换效率提升！PiPET驱动的生物正交剪切反应精准点燃肿瘤光动力疗法” ​

一、研究背景与瓶颈突破：生物正交反应 x 光控治疗的新纪元 ​

在癌症治疗的战场上，光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）凭借其非侵入性、高选择性与光控时空激活能力，逐渐成为精准医疗的新宠。其原理是通过光敏剂（Photosensitizer, PS）在特定波长光照下产生活性氧（ROS），实现对癌细胞的局部杀伤。

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然而，临床应用仍面临两大难题：

  • 1. 光敏剂如亚甲蓝（MB）在体内迅速被还原为无活性的Leuko-MB，疗效显著下降；
  • 2. 光敏剂非特异性分布及缺乏空间激活机制，易对正常组织造成损伤。

为解决这些问题，本研究提出一种革命性策略，将等离激元激发的电子转移（PiPET）机制与生物正交反应结合，成功构建了一个具备光响应、高催化活性、时空可控的纳米系统。

二、设计亮点：Au纳米双锥 + Pd点状负载的复合催化平台 ​

核心构建为**Pd颗粒点状修饰的金纳米双锥（BP/Pd）**结构，其特点如下：

  • Au纳米双锥（BP）结构尖锐，具强LSPR响应能力，在808 nm波长激发下产生局部高热与高能热载流子；
  • Pd纳米颗粒选择性地锚定于BP两端（每端5 nm左右），具备优异的C–O键断裂催化活性；
  • 利用Pd对烯丙基碳酸酯保护基的高效切断能力，在BP光激增强下大幅提升生物正交解笼反应效率。

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该组合构建出一个无需外部酶、无毒、反应条件温和、且在肿瘤组织内可精准激活的催化平台。

三、化学机制：烯丙基解笼 + 热电子转移增强断键效率 ​

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研究中设计了一种特殊的前体光敏剂——Alloc-MB（烯丙基碳酸酯保护的亚甲蓝）：

  • 常态下为无色、无荧光结构，具良好稳定性；
  • 经Pd催化 + 光热触发下移除保护基，恢复为荧光MB。

🧪光照+BP/Pd处理后：

  • Alloc-MB被快速解笼，荧光信号放大达99倍；
  • 相较黑暗条件提升9倍，相较热处理提升5倍；
  • 证明PiPET带来的热电子注入与局部加热共同驱动反应进行。

⚡密度泛函理论（DFT）支持：

  • Pd表面附加电子数增加，反应脱附能（ΔE）显著下降，由正变负；
  • Pd–O键长从2.19 Å变长至2.26 Å，反应物更易解吸；
  • 活化能从0.64 eV降至0.15 eV，反应速率大幅提升。

四、材料性能验证：精准成像 + 组织特异性蓄积 ​

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💡1. 生物分布验证 ​

  • BP/Pd通过Cy5荧光标记，静脉注射小鼠后60 min于肿瘤部位富集；
  • 3天内被完全清除，无器官蓄积风险；
  • 肝脏和肾脏初期清除为主，符合肝肾代谢规律。

💡2. In Vivo光控激活成像 ​

  • 背部肿瘤小鼠注射BP/Pd与Alloc-MB后，用808 nm激光照射；
  • 激发808 + 655 nm双光后，肿瘤部位荧光显著增强（2倍对比未光照组）；
  • 避免系统性激活，实现了真正的“只在肿瘤激活”的时空控制策略。

五、体内光热协同反应：热–光协同驱动疗效叠加 ​

  • 激光照射BP/Pd纳米体系，10分钟内局部温度升至40°C；
  • 控组DI水仅升温至30°C，排除非特异升温干扰；
  • 光热升温不仅降低催化活化能，还增强局部肿瘤杀伤能力；
  • 配合生物正交反应与后续ROS生成，形成“光控解笼 + 热效杀伤”的双模治疗模式。

六、体外机制验证：ROS提升 + 细胞杀伤显著增强 ​

🚨1. 单态氧检测（ABDA探针）： ​

  • Alloc-MB + BP/Pd + 光照（655+808 nm）组在2 min内使ABDA降解达70%；
  • 控制组几乎无反应，验证ROS产出依赖于光激与纳米催化协同。

🧫2. 细胞毒性评估： ​

处理条件细胞死亡率
Alloc-MB + BP/Pd + 808+655 光照>80%
Alloc-MB + 光照~20%
BP/Pd + Alloc-MB（无光）<5%
光照（无药）❤️%
  • 明显反应特异性强，且治疗组相比空白组死亡率提升超4倍；
  • 细胞存活显著依赖于生物正交剪切效率与光照协同。

七、体内治疗验证：肿瘤体积抑制 + 生存率提升 ​

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🐁BALB/c小鼠实体瘤模型： ​

  • 分组包括PBS、Alloc-MB、BP/Pd、组合+光照等共8组；
  • 监测21天肿瘤增长与生存率：
处理组肿瘤体积增长生存率（30天）
Alloc-MB + BP/Pd + 光照显著抑制增长100%
Alloc-MB + 光照中度抑制50%
BP/Pd + 光照微弱抑制60%
对照组快速增长<30%

🧠 组织病理学验证： ​

  • H&E染色显示治疗组肿瘤区域出现大量坏死与核碎裂；
  • TUNEL染色证实细胞凋亡程度显著高于对照。

八、总结：PiPET+生物正交策略引领未来光控药物新趋势 ​

本研究首次将等离激元增强电子转移（PiPET）机制与生物正交反应融合，实现：

🔹 亚甲蓝激活提升99倍，转化效率增加9倍
🔹 精准肿瘤定位成像，无系统性毒性
🔹 光热 + ROS协同，显著抑瘤与提升生存率
🔹 简洁、稳定、临床潜力高的纳米催化平台

📌 未来方向：

  • 拓展至其他前药/抑制剂控制释放平台；
  • 多模式成像组合（MRI/PA/FL）提升诊疗一体化；
  • 人源化药代动力学与临床前验证。

参考文献 ​

Yu, S.; Jang, D.; Kang, H.; Lee, H.; Park, J.; Choi, H.; Huang, W.; Kim, M.; Chung, K.; Ahn, D. J.; Liu, R.; Bang, J.; Kim, S.; Lee, L. P.; Kim, D. H. Photoinduced Plasmon Electron Transfer‐based Bioorthogonal Cleavage Reaction for Precision Tumor Therapy. Advanced Materials 2025, 2418134. https://doi.org/10.1002/adma.202418134.