Fluolab【JACS】突破性多阈值胶束技术提升STING免疫疗法精准抗癌效能
研究背景与创新点
在癌症免疫治疗领域，STING（Stimulator of Interferon Genes，干扰素基因刺激因子）是一种关键的先天免疫蛋白，能够激活抗癌免疫反应。然而，传统的STING激活方式存在诸多药理学障碍，例如静脉给药后快速清除、低肿瘤累积率、膜通透性差等问题。为了解决这些问题，研究人员开发了一种创新型胶束递送策略，即混合STING激活胶束（HySTING），该胶束能够响应多阈值pH变化，提高肿瘤靶向能力，增强STING免疫治疗效果。
HySTING的设计与机理
HySTING由两种聚合物构成：免疫刺激聚合物PEG-b-PC7A（pKa = 6.9）以及另一种具有较低pKa的载体聚合物。该设计赋予胶束逐级pH敏感性，使其在不同生理环境中保持稳定，同时能够在肿瘤微环境（pH较低）中特异性释放药物。HySTING的不同变体（HySTING 6.2、HySTING 5.2、HySTING 4.2）均形成单一胶束结构，但展现独立的离子化行为，确保PC7A的STING活性和膜破坏能力得以维持。
实验数据显示，HySTING的循环半衰期相较于PC7A的不足1小时大幅提升，其中HySTING 5.2的半衰期达到了18小时。这种药代动力学改善使得HySTING在肿瘤组织中的累积量提高了6至17倍。进一步的组织分布实验表明，与PC7A相比，HySTING在肿瘤中的积累显著增加，而在其他器官（如肝脏和脾脏）的分布相对相似，验证了其优越的肿瘤靶向性。
多阶段pH响应优化STING免疫激活
HySTING的核心优势在于其对pH变化的精准响应。在酸性环境（pH < 6.9）下，HySTING胶束会逐步解离，释放PC7A以激活STING。这一过程在红细胞溶血实验和CT26癌细胞培养实验中得到验证：当pH降至6.9时，HySTING胶束促使癌细胞发生死亡，并诱导ATP和HMGB1（高迁移率族蛋白1）释放，从而触发免疫反应。此外，在骨髓来源的树突状细胞实验中，HySTING显著诱导IFN-β分泌，进一步证明其STING活性。
优化CDN封装策略，提高抗肿瘤免疫效力
为了进一步提高STING激活效果，研究人员筛选了一组人工合成的环状二核苷酸（CDN），包括ADU-S100、IACS-8803和CL656。这些CDN在HySTING胶束中展现出更高的封装效率（超过97%），相比天然cGAMP（仅54%），其稳定性和释放控制能力明显增强。尤其是IACS-8803胶束，在CT26小鼠肿瘤模型中表现出最佳的抗肿瘤疗效，并在与抗PD-1抗体（免疫检查点抑制剂）联合使用时产生协同效应，显著提高存活率。
改进胶束制造工艺，提升药物稳定性
为了优化HySTING-IACS制剂，研究团队比较了不同的制造工艺（包括超声分散、纳米沉淀及微流控组装），发现纳米沉淀法能够生成更均匀的胶束结构。此外，为了降低药物在生理环境中的释放率，研究人员采用阳离子辅助技术，将IACS与阳离子化合物（如PQ-1和DOTAP）进行离子配对。这一策略最终实现了最佳的肿瘤抑制效果，尤其是在与抗PD-1联合使用时进一步提高了治疗效果。
结论与未来展望
HySTING胶束技术通过多阈值pH敏感性优化了STING免疫激活策略，并提升了肿瘤靶向性。在CT26肿瘤模型中，HySTING-IACS不仅增强了STING的免疫效应，还展现出优越的药代动力学特性。未来，该技术可能被应用于更广泛的癌症类型，尤其是难以渗透的实体瘤，为癌症免疫治疗带来新的可能性。
这项突破性研究极大地推动了癌症免疫治疗的发展，使HySTING成为精准抗癌治疗的有力工具。研究团队正进一步优化制剂，并探索临床应用前景，期待未来能够惠及更多患者。
参考文献
Bennett, Z. T.; Krishnamurthy, A.; Ye, S.; Basava, V. S.; Feng, Q.; Huang, G.; Sumer, B. D.; Gao, J. A Multi-Threshold Micelle Improves Tumor Accumulation and STING Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, jacs.4c17082. https://doi.org/10.1021/jacs.4c17082.