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【Adv.Mater.】83%共定位！新型纳米诱导剂精准触发II型免疫细胞死亡，推进癌症热疗革命 ​

研究背景与意义 ​

癌症免疫治疗是当前肿瘤治疗的重要方向，尤其是针对“冷”肿瘤，免疫细胞浸润不足导致治疗效果不佳。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能够将死亡的肿瘤细胞转化为治疗性癌症疫苗的策略，其中内质网（ER）应激在诱导ICD方面发挥关键作用。然而，传统的ICD诱导剂缺乏精准的ER靶向策略，使得选择性诱发II型ICD仍面临挑战。

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为解决这一难题，本研究团队开发了一种pH/猫酶B激活纳米平台（PCAN），该平台能够精确光诱导ER应激，并专门触发II型ICD，从而增强癌症免疫治疗效果。该策略不仅优化了ICD诱导过程，还增强了肿瘤微环境的免疫激活效果，为癌症热疗提供了新的思路。

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PCAN的结构与功能 ​

PCAN采用长循环纳米药物设计，结合pH/猫酶B双重门控机制，在癌组织内实现高效ER靶向。实验数据显示，PCAN在癌细胞中的ER共定位效率高达83%，确保其精准作用于ER，提高II型ICD的诱导效果。

当PCAN进入癌组织后，纳米药物通过细胞吞噬作用进入内涵体，并在酸性环境中发生解体，随后在猫酶B作用下裂解，释放ER靶向光敏剂（PPaer）。这种时空调控策略使PPaer能够从溶酶体逐步传输至ER，实现精准的亚细胞器靶向。

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在光照（660nm激光）作用下，PCAN在ER内部生成大量活性氧（ROS），触发葡萄糖调节蛋白78（GRP78）与钙网蛋白（CRT）的暴露，进而放大II型ICD效应，并诱导焦亡（pyroptosis），有效增强肿瘤免疫激活能力。

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II型ICD的免疫增强机制 ​

实验研究发现，与仅触发溶酶体应激的PCANLy相比，PCANER显著提高ICD诱导能力：

  • GRP78显著上调：作为ER应激关键调节蛋白，其高表达促进ER应激介导的免疫激活。
  • CRT向细胞膜迁移：作为“吞噬信号”，CRT暴露增强抗原呈递细胞的识别能力。
  • ATP和HMGB1释放：ATP作为免疫增强因子，而HMGB1的外排进一步促进免疫细胞浸润。
  • 骨髓来源树突细胞（BMDCs）的成熟度提高：在肿瘤微环境中，BMDCs的CD80+ CD86+表达比例提升至68.8%，比PCANLy诱导的水平高出3.6倍，表明其能够有效激活树突细胞，促进肿瘤免疫循环。

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此外，PCANER触发的焦亡途径进一步促进T细胞浸润，提高肿瘤微环境的免疫活性，形成正反馈机制，增强PD-1免疫治疗效果。

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体内抗肿瘤效果 ​

在小鼠CT26-OVA肿瘤模型中，PCANER的抗肿瘤免疫作用显著：

  • 肿瘤组织中T细胞浸润率提高
  • 肿瘤体积显著缩小
  • 免疫细胞活化增强

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同时，PCANER的快速肾脏清除机制确保其在体内的安全性，减少光毒性风险。

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研究意义与未来展望 ​

本研究通过纳米医学与免疫治疗的结合，构建了一种高效的ER靶向策略，实现了II型ICD的精准调控，为癌症热疗和免疫治疗提供了新的方法。这一突破性技术不仅优化了免疫原性细胞死亡的诱导过程，还为“冷”肿瘤的治疗提供了新思路，有望推动个性化癌症免疫治疗的临床应用。

未来，该策略可进一步结合CAR-T、肿瘤疫苗等免疫疗法，提高整体治疗效果，展现出广阔的临床转化潜力！

参考文献 ​

Zhang, Y.; Yan, Y.; Liu, J.; Xia, H.; Zhou, J.; Cui, Y.; Huang, X.; Chang, J.; Zhang, W.; Chen, W.; Zhang, Q.; Wang, S.; Wang, Y.; Chen, B. An Endoplasmic Reticulum Stress‐Specific Nanoinducer Selectively Evokes Type‐II Immunogenic Cell Death for Pyroptotic Cancer Immunotherapy. Advanced Materials 2025, e2501953. https://doi.org/10.1002/adma.202501953.