【Angew.Chem.】不仅能抗铁死亡，还有能穿透血脑屏障，首个检测磷脂过氧化物的比率光致发光探针

简介

这项研究开发了一种新的铁死亡抑制剂兼光致发光指示剂——基于1,3,4-噻二唑修饰的类药物结构Ferrostatin-1类似物（Ferfluor-1）。该化合物不仅在体内表现出显著的抗铁死亡作用，并具有良好的血脑屏障通透性，还能作为铁死亡波动的光致发光探针。

摘要

氧化还原诊断和治疗应用长期缺乏具有高特异性的药物和探针。抗铁死亡研究中，特别是神经疾病领域，缺乏小分子铁死亡抑制剂和特定的铁死亡探针。本文报道了一种新的1,3,4-噻二唑修饰的类药物结构Ferrostatin-1类似物（Ferfluor-1），其不仅具有优异的抗铁死亡能力和良好的血脑屏障通透性，在体内对中风和帕金森病也有显著的治疗效果。此外，Ferfluor-1独特的激发态分子内质子转移（ESIPT）机制使其成为检测磷脂过氧化物的首个灵敏的比率光致发光探针。Ferfluor-1不仅为铁死亡相关的诊断和治疗应用提供了新工具，还为精确红氧检测和调控的新型治疗诊断剂的开发奠定了基础。

研究结果与讨论

1. 高效药物结构的铁死亡抑制剂发现

通过高通量筛选，鉴定出Fer-1作为一种特异性铁死亡抑制剂。本研究采用创新策略引入芳香杂环作为酯基的生物电子等排物，设计并合成了多种新型铁死亡抑制剂。经体外和体内实验验证，Ferfluor-1在抗铁死亡活性和药物代谢方面表现出显著的改进。Ferfluor-1在大鼠体内的代谢稳定性显著提高，且能有效穿越血脑屏障，具有广泛的应用潜力。

2. Ferfluor-1的光物理性质

Ferfluor-1在生理环境中表现出独特的光致发光性质，具有显著的激发态分子内质子转移（ESIPT）效应。通过分子对接和动力学模拟，验证了其长距离质子转移过程。ESIPT机制使Ferfluor-1在存在磷脂过氧化物（如PEOOH和PSOOH）和过氧亚硝酸盐（ONOO−）时，光致发光信号发生显著变化。

3. Ferfluor-1作为铁死亡探针的验证

通过细胞实验和斑马鱼模型验证，Ferfluor-1在诱导铁死亡过程中表现出时间和剂量依赖的光致发光变化。此外，与其他常用探针（如BODIPY 581/591）相比，Ferfluor-1具有更高的光稳定性和更优异的实时监测能力。

4. Ferfluor-1的应用前景

Ferfluor-1不仅在体外和体内实验中展现出优异的铁死亡抑制和光致发光探针特性，还具备广泛的诊断和治疗应用前景。其独特的光致发光开关机制为铁死亡相关机制研究和治疗诊断剂开发提供了新思路。

结论

本文开发了一种新型1,3,4-噻二唑修饰的类药物结构Ferrostatin-1类似物（Ferfluor-1），其不仅具有强效的抗铁死亡能力和良好的药物代谢特性，还首次作为灵敏的铁死亡比率光致发光探针。Ferfluor-1为铁死亡相关的诊断和治疗应用提供了新工具，也为未来相关研究开辟了新方向。

参考文献

Yan, J.; Bao, L.; Liang, H.; Zhao, L.; Liu, M.; Kong, L.; Fan, X.; Liang, C.; Liu, T.; Han, X.; Wang, K.; Shen, C.; Sun, W.; Zhou, X.; Chu, B.; McGlinchey, M.; Xu, X.; Qiu, X.; Wang, Y. A Druglike Ferrostatin‐1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator. Angew Chem Int Ed 2025, e202502195. https://doi.org/10.1002/anie.202502195.