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【JACS】内源性 H₂O₂和外源性超声（US）联合，自级联焦亡-STING 启动子在催化金属免疫治疗中的应用 ​

总结 ​

研究开发了一种基于氟化钴（CoF₂）纳米催化剂的自级联焦亡-STING 启动子，用于催化金属免疫治疗。CoF₂纳米催化剂通过内源性 H₂O₂和外源性超声（US）刺激产生大量活性氧（ROS），诱导癌细胞焦亡并激活 cGAS-STING 通路，显著增强抗肿瘤免疫反应。 image.png

摘要 ​

本研究提出了一种智能自级联焦亡-STING 启动子 CoF₂纳米催化剂，用于催化金属免疫治疗。CoF₂纳米催化剂具有半导体结构和类酶活性，在内源性 H₂O₂和外源性 US 刺激下产生大量 ROS。研究发现，CoF₂纳米材料本身可以诱导癌细胞发生 caspase-1/GSDMD 依赖的焦亡，导致线粒体 DNA（mtDNA）释放。随后，CoF₂纳米催化剂作为智能 STING 激动剂，特异性检测 mtDNA 并增强 cGAS-STING 通路的激活。这些级联事件触发了强大的免疫反应，有效调节免疫抑制性肿瘤微环境，显著抑制原发肿瘤的生长，并增强免疫检查点抑制剂在防止远处肿瘤进展中的疗效。该研究提出了一种通过焦亡介导的自级联策略特异性激活和放大 cGAS-STING 通路的新方法，为未来的癌症催化金属免疫治疗提供了宝贵的途径。

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研究结果分类展示 ​

纳米催化剂的制备与表征 ​

  • 合成方法：通过高温热分解反应合成针状 CoF₂纳米颗粒（CoF₂ NPs），并用 DSPE-PEG 5000 修饰以提高水溶性。
  • 表征方法：利用 X 射线衍射（XRD）、透射电子显微镜（TEM）、高角环形暗场扫描 TEM（HAADF-STEM）和 X 射线光电子能谱（XPS）对纳米颗粒进行表征，确认其晶体结构和化学成分。 image.png

催化性能 ​

  • ROS 生成：CoF₂ NNs 在 H₂O₂和 US 刺激下产生大量 O₂•–和¹O₂，表现出显著的催化活性。

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  • 催化稳定性：XPS 分析显示，催化反应后 CoF₂ NNs 的价态保持不变，证明其催化稳定性。

体外实验 ​

  • 细胞毒性：CoF₂ NNs 在 4 T 1 细胞中表现出显著的细胞毒性，结合 H₂O₂和 US 处理后细胞存活率显著降低。
  • ROS 生成与线粒体损伤：CoF₂ NNs 在 H₂O₂和 US 刺激下显著增加细胞内 ROS 水平，导致线粒体膜电位下降和线粒体损伤。

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焦亡与 cGAS-STING 通路激活 ​

  • 焦亡诱导：CoF₂ NNs 诱导 caspase-1/GSDMD 依赖的焦亡，增加 ATP 和 LDH 释放，并显著提高 IL-1β和 IL-18 的分泌水平。
  • cGAS-STING 通路激活：CoF₂ NNs 通过 mtDNA 释放和 ROS 生成显著激活 cGAS-STING 通路，增加 STING、p-STING、TBK 1、p-TBK 1、IRF 3 和 p-IRF 3 的表达水平。

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体内抗肿瘤效果 ​

  • 肿瘤抑制：CoF₂ NNs 结合 US 处理显著抑制 4 T 1 肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长，表现出优异的抗肿瘤效果和生物安全性。

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  • 免疫反应：CoF₂ NNs 诱导的焦亡和 cGAS-STING 激活显著增强了肿瘤微环境中的免疫反应，促进树突状细胞成熟和 T 细胞浸润。 image.png

这项研究展示了氟化钴纳米催化剂在催化金属免疫治疗中的巨大潜力，为未来的癌症治疗提供了新的思路和方法。详细信息可以在这里找到。

参考文献 ​

Yu, Q.; Sun, S.; Yang, N.; Pei, Z.; Chen, Y.; Nie, J.; Lei, H.; Wang, L.; Gong, F.; Cheng, L. Self-Cascaded Pyroptosis-STING Initiators for Catalytic Metalloimmunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, jacs.4c12552. https://doi.org/10.1021/jacs.4c12552.