Fluolab【JACS】精准光动力免疫治疗新突破——细胞膜破裂诱导强效抗癌免疫反应
研究背景与意义
免疫治疗在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力，能够通过激活免疫系统实现对肿瘤的有效清除。然而，传统的光动力疗法由于免疫原性不足及肿瘤微环境的免疫抑制作用，常常难以达到理想的治疗效果。近年来，非程序性细胞死亡（如细胞坏死）因其强烈的免疫刺激作用而受到关注。细胞坏死不仅能够释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），还能够有效地激活免疫系统，为抗癌免疫治疗提供了新的思路。
研究创新与方法
本研究设计了一种新型的光动力免疫治疗分子PNBSe，该分子通过硒取代的苯并苯硫氮化合物（NBSe-NH2）与吡唑酮基团的连接，实现了精准的细胞膜靶向作用。PNBSe的吡唑酮基团能够与膜蛋白中的氨基酸（如精氨酸）形成稳定的结合，从而保证药物在细胞膜上的长期锚定。
在光照作用下，PNBSe能够有效产生活性氧（ROS），诱导细胞膜氧化破裂，最终导致细胞的快速坏死。与传统光动力疗法相比，该过程能够在短时间内引发剧烈的细胞膜破坏，促进肿瘤抗原释放，进而激活炎症反应并重塑肿瘤免疫微环境。
研究结果与重要发现
高效活性氧产生能力
研究发现，PNBSe在660 nm光照条件下能够稳定地产生ROS，其量子产率高达72%，远高于传统光敏剂蓝色亚甲基染料（MB）的50%。光照后，PNBSe在细胞膜上的氧化作用能够迅速导致细胞膜完整性丧失，使细胞发生剧烈肿胀及内容物泄漏。
快速诱导细胞坏死
细胞实验结果表明，PNBSe在光照后可快速诱导细胞坏死，其半数抑制浓度（IC50）低至0.2 μM。与传统的凋亡过程不同，该过程呈现典型的非程序性坏死特征，如DNA碎片化、膜完整性破坏以及乳酸脱氢酶（LDH）泄漏等。
免疫原性细胞死亡（ICD）显著增强
该治疗策略能够有效触发DAMPs释放，包括钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）以及ATP。免疫荧光检测显示，PNBSe处理后的肿瘤细胞表现出显著的CRT外膜表达，HMGB1泄漏以及ATP的剧增，这些均是典型的ICD标志物，表明该策略能够强效激活机体免疫系统。
肿瘤微环境重塑及免疫激活
小鼠实验进一步证实，PNBSe能够有效重塑肿瘤微环境，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1型极化，提高促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、INF-β和IL-1β）的分泌水平。此外，PNBSe还能促进树突状细胞（DCs）成熟，使CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）大量浸润肿瘤区域，进一步增强适应性免疫响应。
抑制远端肿瘤生长及防止转移
在双侧肿瘤模型研究中，PNBSe在原位肿瘤光照治疗后不仅有效抑制局部肿瘤生长（抑制率达97.8%），还显著减少远端肿瘤的生长（抑制率94.2%），展现出卓越的抗癌免疫记忆效应。此外，在乳腺癌肺转移模型实验中，PNBSe的治疗策略能够完全抑制肺部转移灶的形成，进一步证明其在癌症治疗中的巨大潜力。
研究影响与未来展望
本研究提出了一种基于细胞膜破裂的新型光动力免疫治疗策略，实现了非程序性细胞死亡诱导的肿瘤免疫激活，为癌症治疗提供了新的思路。PNBSe不仅具有高效的ROS生成能力，还能精准锚定细胞膜，保证光动力治疗的稳定性和有效性。这一创新策略展现出极高的抗肿瘤免疫效应，能够有效抑制原位肿瘤生长，并激活远端免疫响应，防止癌症转移，为光动力免疫治疗的发展奠定了重要基础。
未来，该策略有望进一步优化药物的光学性质，提高其生物相容性，以适应不同类型的肿瘤治疗需求。同时，该研究提供了一种新型的免疫调控方法，可与其他抗肿瘤治疗手段（如化疗、靶向治疗）联合使用，进一步增强癌症治疗的综合效果。通过未来的临床试验验证，PNBSe可能成为一种安全高效的免疫治疗药物，为患者提供更好的治疗选择。
这项研究展现了细胞膜破裂在光动力免疫治疗中的关键作用，并揭示了增强抗肿瘤免疫的数字化重要结果，推动了癌症治疗向精准、高效方向发展。
参考文献
Chen, Y.; Xiong, T.; Gu, M.; Li, M.; Chen, X.; Wang, L.; Fan, J.; Peng, X. Pyrazolone-Modified Photosensitizers for Precise Cell Membrane Rupture to Enhance Cancer Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147 (21), 17915–17925. https://doi.org/10.1021/jacs.5c02764.