Fluolab【JACS】肝纤维化的光诊疗！新型光动力衰老细胞实现近红外荧光及光声成像，并诱导剂清除衰老细胞
简介
肝纤维化是全球主要健康问题，目前缺乏有效治疗手段。研究表明，针对衰老细胞的清除可改善肝功能并促进机体生存。本研究提出了一种新型三锁光动力衰老细胞诱导剂（PDSI）策略，该方法利用I型光动力剂以免疫方式清除衰老细胞，有效促进肝纤维化的改善。同时，该PDSI还能实现近红外荧光（NIRF）及光声（PA）成像，为肝纤维化治疗提供新的方向。
摘要
研究团队开发了一种三锁光动力衰老细胞诱导剂（PDSI），通过光动力作用促进衰老细胞的免疫清除。该PDSI在衰老细胞的溶酶体内高效产生超氧阴离子（O₂•−），同时具备NIRF/PA成像功能。机制研究发现，PDSI主要通过免疫性坏死凋亡途径实现衰老细胞清除，并能增强树突细胞成熟及细胞毒性T细胞募集，从而有效改善肝纤维化。此外，PDSI结合肝靶向修饰后，可在体内实现高对比度NIRF/PA成像及肝纤维化治疗。研究结果表明，三锁I型PDSI在激活免疫系统以清除衰老细胞及治疗肝纤维化方面具有巨大潜力。
研究结果与讨论
三锁PDSI的设计与特性
本研究开发了一种能实现高效超氧阴离子（O₂•−）生成的I型PDSI。该分子采用供体-π-受体结构，具备近红外（NIR）光吸收特性，并结合β-半乳糖苷酶响应设计。此外，为提升靶向性，该分子具备酸性pH及高粘度双重锁定机制，有利于其在溶酶体内富集并实现精确光动力治疗（PDT）。
PDSI的β-半乳糖苷酶响应特性
研究发现，PDSI在溶酶体模拟条件下，可被β-半乳糖苷酶特异性激活，释放荧光信号，同时启动光动力效应。细胞实验表明，衰老细胞内的β-半乳糖苷酶水平显著升高，PDSI可实现荧光激活，并通过光动力作用诱导细胞死亡。
PDSI在衰老细胞中的成像与清除
本研究通过化学诱导建立衰老细胞模型，并验证PDSI在衰老细胞中能产生特异性荧光信号。同时，流式细胞术及光声成像证实，PDSI可在衰老细胞内实现高对比度成像。此外，光动力治疗实验表明，PDSI能够有效杀伤衰老细胞，并主要通过免疫性坏死凋亡机制实现清除。
PDSI在肝纤维化中的应用
在动物实验中，研究人员采用肝靶向修饰的PDSI，实现对肝纤维化的靶向治疗。结果发现，该PDSI在体内可通过NIRF/PA技术高效成像，同时通过激活树突细胞及细胞毒性T细胞，增强免疫清除衰老细胞的能力，显著改善肝纤维化状况。
结论
本研究提出了一种三锁I型PDSI策略，以光动力效应结合免疫机制，实现衰老细胞特异性清除，改善肝纤维化。该方法不仅具备高效的光动力治疗能力，还能利用免疫系统进行长效清除，具有潜在的临床应用价值。未来，该PDSI可能应用于更广泛的年龄相关疾病治疗，为精准医学提供新的方向。