Fluolab【JACS】克服老龄癌症患者免疫系统功能下降，点击化学辅助的衰老T细胞再生，增强老龄的肿瘤免疫治疗响应
简介
随着年龄增长，免疫系统功能下降，影响肿瘤免疫治疗效果。本研究通过点击化学技术，将雷帕霉素精准递送至肿瘤引流淋巴结（TdLNs），以恢复衰老CD8+ T细胞功能，提高免疫检查点抑制疗法在老龄小鼠中的抗肿瘤效果。
摘要
肿瘤免疫治疗在临床应用广泛，但其疗效因个体免疫功能不同而受限，尤其是老龄患者。研究发现，衰老相关的免疫功能衰退是导致免疫治疗效果欠佳的重要因素。本文提出一种基于点击化学的靶向递送系统，将雷帕霉素精准输送至TdLNs，以恢复衰老CD8+ T细胞功能。结果显示，该策略成功降低了老龄小鼠T细胞中的PD-1表达水平，增强了抗肿瘤免疫反应，使治疗效果接近年轻小鼠。本研究为改善老年肿瘤患者的免疫治疗响应提供了新的策略。
研究结果与讨论
雷帕霉素降低衰老肿瘤小鼠CD8+ T细胞PD-1表达
分析TCGA数据库显示，肿瘤组织内PD-1基因表达水平随年龄增加。流式细胞检测结果表明，老龄肿瘤小鼠T细胞的PD-1表达显著高于年轻小鼠。此外，雷帕霉素在体外能够降低衰老CD8+ T细胞中的PD-1水平，且效果在老龄小鼠中更明显。
TdLNs递送系统的制备与表征
为实现雷帕霉素的精准靶向递送，研究者利用PLA-PEG自组装成纳米胶束，并修饰DBCO基团以实现点击化学反应。表征结果表明，该系统稳定性良好，具有适宜的粒径以确保有效淋巴转运，同时在体外能有效降低CD8+ T细胞中的PD-1表达。
体内分布与生物安全性评估
实验表明，DPG-N3能够增强雷帕霉素在DLN的积累，使其在DLN内保持高浓度，同时减少非靶器官分布。血液分析和组织病理检查均表明，该系统在当前给药方案下对机体无明显毒性影响，表现出良好的生物安全性。
递送系统增强老龄小鼠αPD-L1抗肿瘤效应
在老龄肿瘤模型中，单独使用αPD-L1疗法未能有效控制肿瘤生长，而与递送系统联合使用后，肿瘤体积显著缩小，疗效显著提升。组织切片显示，联合治疗组的肿瘤坏死范围更大，说明该策略能够改善老龄小鼠对免疫治疗的响应。
递送系统促进肿瘤反应性CD8+ T细胞功能恢复
流式细胞分析表明，接受联合治疗的老龄小鼠TdLNs和肿瘤组织内CD8+ T细胞的PD-1表达水平显著降低，同时衰老标志SA-β-gal活性下降。免疫组化分析显示，联合治疗组肿瘤组织内的效应CD8+ T细胞功能恢复，杀伤性标志物granzyme B表达增强，伴随促炎性细胞因子的分泌增加，从而增强抗肿瘤免疫效应。
结论
本研究通过点击化学技术优化雷帕霉素的靶向递送，使其在TdLNs内积累，有效恢复衰老CD8+ T细胞功能，提高老龄小鼠对免疫检查点抑制剂的响应。这一策略为解决肿瘤免疫治疗在老年患者中的低效问题提供了新方向，未来或可拓展至临床应用以改善老龄患者的免疫治疗效果。