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【JACS】每秒旋转300万次！分子马达揭示击杀癌细胞与钙信号传导的关键机制 ​

一、研究背景与创新意义 ​

在传统生物医学中，化学手段通常是操控细胞行为的主要方式，例如药物治疗。然而，细胞不仅对化学刺激敏感，还能响应机械、热能及光学等多种外部信号，尤其是近年来“分子机械力”对细胞功能影响的研究逐渐成为热门课题。相较于微米级的物理刺激方式（如显微针刺激），“分子马达”（Molecular Motors，MMs）提供了一种从纳米尺度上直接作用于细胞内部的新机制。

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本文作者团队系统地研究了由“Feringa型过度拥挤烯烃”结构构成的合成型分子马达，并证明了其通过快速、单向的旋转动作可有效杀死癌细胞或引发细胞内钙信号。这项研究首次明确提出马达的旋转速率对生物效应的决定性影响，并非此前部分研究者提出的“光热效应”或“光动力效应”。

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二、分子马达结构设计与旋转动力学调控 ​

研究人员合成了四种结构高度相似但转子取代基不同的MMs（分别为甲基、异丙基、叔丁基和苯基），以系统探究“空间位阻”对马达旋转效率的影响。这四种马达在紫外线（400nm）照射下均可启动旋转，然而因为转子的大小不同，其“热螺旋反转”（THI）所需能量屏障不同，导致旋转速率亦不相同。

image.png 密度泛函理论（DFT）计算显示：

  • 甲基取代的MM1旋转最快，达到约300万次/秒；
  • 随着空间位阻的增加（苯基最大），旋转速率显著下降；
  • MM4（苯基）几乎不具有单向旋转性，更像是分子“开关”。 image.png

这种“细微的结构调控带来的功能差异”正是分子机械化学的精髓所在。

三、旋转速率对细胞响应的直接影响 ​

通过细胞培养实验，作者将不同MMs加入人类胚胎肾（HEK）细胞中，在短时间照射下进行以下两类观察：

  1. 细胞存活率与凋亡率检测：

    • 在相同照射条件下，MM1诱导的细胞死亡率远高于其它三种；
    • MM4几乎不引起细胞死亡，这验证了旋转速率与杀伤效果正相关。 image.png

  2. 细胞内钙离子信号检测：

    • 使用荧光钙离子探针监测发现，只有旋转速率较快的MM1与MM2能诱发明显的钙离子内流；
    • 表明这些分子马达可快速扰动细胞膜、引发离子通道响应。 image.png

结论：马达的机械旋转而非光热或ROS机制才是其引发细胞反应的主导因素。

四、排除其他可能机制的严密实验证据 ​

为了验证马达的效应并非来源于热或活性氧（ROS），研究者做了如下实验：

  • ROS检测（包括CellROX染料及DPBF法）：

    • 所有MM在细胞内产生ROS水平低于传统UV照射或H₂O₂处理；
    • 在无细胞环境下，MM甚至表现出“清除氧自由基”的特性而非产生。

  • 局部温升实验：

    • 使用温敏荧光蛋白与罗丹明B记录，确认激光照射下局部温度仅升高2～3℃；
    • 与细胞活性刺激无直接相关性。

此部分严密排除非机械性机制的实验设置，极具说服力地证实分子马达机械旋转为主要效应因子。

五、潜在的应用前景与挑战 ​

本研究打开了“分子力学”干预细胞行为的新篇章，尤其在以下领域前景广阔：

  1. 精准癌症治疗：利用高速旋转马达在肿瘤细胞膜上打孔，引发快速凋亡；
  2. 神经科学研究：通过操纵钙信号通道调控神经元激活；
  3. 合成生物与仿生机械设计：设计“智能响应材料”或“微尺度纳米机器人”提供设计蓝本。

不过，仍面临一些挑战：

  • 如何提高马达在生理环境中的稳定性与靶向性；
  • 如何实现马达运动可视化与实时追踪；
  • 如何大规模廉价合成此类复杂结构。

六、总结：速度就是力量，机械旋转的新纪元 ​

本研究以精妙的结构设计、严格的控制实验、跨学科手段系统验证，首次揭示：“每秒旋转百万次”的分子马达，其机械旋转效应才是细胞反应的核心机制。

相比传统药物通过靶标结合进行调控，此类机械马达提供了一种全新思路——直接通过物理动作干扰细胞结构或信号机制。这是从“化学-生物干预”到“机械-分子操作”的跃迁。

参考文献 ​

Arnold, D.; Li, B.; Beckham, J. L.; Lopez-Jaime, K.; Ayala-Orozco, C.; Rui, Y.; Chaudhry, G.; Seminario, J. M.; Tour, J. M. Rotation Kinetics of Molecular Motors Influence Their Ability to Kill Cancer Cells and Induce Cellular Calcium Signaling. J. Am. Chem. Soc. 2025, jacs.4c17732. https://doi.org/10.1021/jacs.4c17732.