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【JACS】基于荧光的小分子智能治疗系统，减少过氧化氢（H₂O₂）和持续增加NE来发挥协同抗抑郁作用 ​

简介 ​

本文研究了一种基于荧光的小分子智能治疗系统Cou-NE-H₂O₂，通过恢复氧化还原稳态和上调去甲肾上腺素（NE），实现对抑郁症的诊断和治疗。实验结果表明，Cou-NE-H₂O₂可以通过荧光监测小鼠大脑中的氧化还原状态来评估抑郁表型，并通过减少过氧化氢（H₂O₂）和持续增加NE来发挥协同抗抑郁作用。

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摘要 ​

由于诊断标准与其他疾病重叠且50%的患者对常规治疗产生耐药，重度抑郁症的有效诊断和治疗仍然是一大难题。本文设计并开发了一种基于荧光的小分子治疗系统Cou-NE-H₂O₂，通过恢复氧化还原稳态和上调NE，实现对抑郁症的诊断和治疗。利用Cou-NE-H₂O₂，可以通过荧光监测小鼠大脑中的氧化还原状态来评估抑郁表型。通过减少H₂O₂和持续增加NE，Cou-NE-H₂O₂发挥了协同抗抑郁作用。此外，Cou-NE-H₂O₂可促进与环磷酸腺苷信号通路相关的基因（如Grin2a、Drd1和Fxyd2）的表达，上调谷胱甘肽和半胱氨酸以缓解氧化应激，并通过增强多巴胺能突触来提高神经元活性，从而实现有效的抗抑郁反应。综上所述，本研究为抑郁症的评估和治疗提供了一种新策略，并揭示了抗氧化和NE失调作为新型诊断和治疗抑郁症潜在靶点的机制。

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研究结果与讨论 ​

  1. Cou-NE-H₂O₂ 的合成与表征

    • 合成路线和光学性质评估，包括吸收光谱、荧光发射光谱、线性荧光关系、响应特异性、pH 环境、响应动力学和光稳定性。
    • Cou-NE-H₂O₂ 能够在模拟生理条件下被 H₂O₂ 激活并释放 NE，且具有很小的生物毒性。 image.png

  2. Cou-NE-H₂O₂ 在活体系中监测氧化应激的能力

    • 通过荧光共聚焦显微镜实验表明，Cou-NE-H₂O₂ 能够识别 H₂O₂ 并监测其在活细胞中的浓度波动。
    • 在正常和抑郁小鼠大脑中，Cou-NE-H₂O₂ 能够通过荧光强度变化准确诊断抑郁症。

  3. Cou-NE-H₂O₂ 的治疗策略优化

    • 通过行为测试优化 Cou-NE-H₂O₂ 的剂量和治疗时间，发现 0.34 mg/kg Cou-NE-H₂O₂ 连续 2 周注射表现出显著的抗抑郁效果。
    • ELISA 套件检测表明，Cou-NE-H₂O₂ 能够显著增加抑郁小鼠大脑中的 NE 含量。 image.png

  4. Cou-NE-H₂O₂ 穿透血脑屏障以发挥高效抗抑郁效果

    • Cou-NE-H₂O₂ 能够穿透血脑屏障，在大脑区域内发挥抗抑郁作用。
    • 通过行为学评估和分子实验（如 BDNF 和 NE 含量检测），确认 Cou-NE-H₂O₂ 的高效抗抑郁效果。

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  1. Cou-NE-H₂O₂ 的生物毒性与转录组分析
    • H&E 染色实验和转录组分析表明，Cou-NE-H₂O₂ 具有极低的生物毒性，且能够通过缓解氧化应激、增强线粒体功能和维持神经元活性来实现抗抑郁效果。 image.png

结论 ​

Cou-NE-H₂O₂ 作为一种基于荧光的诊断和治疗试剂，通过恢复大脑中的氧化还原稳态和上调去甲肾上腺素，展示了显著的抗抑郁效果。这一新策略为抑郁症的诊断和治疗提供了新的思路。

参考文献 ​

Ding, Q.; Li, D.; Zhang, X.; Xue, X.; Zhang, R.; Su, D.; James, T. D.; Li, P.; Wang, X.; Tang, B. Restoring the Redox and Norepinephrine Homeostasis in Mouse Brains Promotes an Antidepressant Response. J. Am. Chem. Soc. 2025, jacs.4c18046. https://doi.org/10.1021/jacs.4c18046.