【Biomaterials】光化学炸弹：精确核靶向激活 cGAS-STING 通路以增强膀胱癌免疫疗法

简介

本研究开发了一种新型核靶向诊疗纳米平台，通过光动力疗法（PDT）和顺铂化疗相结合，协同激活 cGAS-STING 通路，用于正位膀胱癌治疗。该平台集成了高性能的 I 型光敏剂、TAT SA 肽以增强核靶向性及生物安全的铂 (IV) 顺铂前药。

摘要

CGAS-STING 通路的激活为增强先天免疫和对抗免疫抑制肿瘤微环境（TME）提供了有前途的策略。本研究提出了一种新型核靶向诊疗纳米平台，结合了光动力疗法（PDT）和顺铂化疗，设计用于正位膀胱癌治疗。该纳米平台集成了一种具有近红外-II（NIR-II）发射的高性能 I 型光敏剂、增强核靶向的 TAT SA 肽和生物安全的铂 (IV) 顺铂前药。在近红外激光照射下，纳米药物协同提供核靶向 PDT 和化疗，引起显著的 DNA 损伤和双链 DNA（dsDNA）释放，从而激活 cGAS-STING 通路并触发强大的免疫调节。此激活促进树突状细胞（DCs）成熟，增强细胞毒性 T 细胞浸润，并形成记忆 T 细胞，重塑免疫微环境，从而有效抑制正位膀胱肿瘤并减少转移风险。

研究结果与讨论

纳米平台的设计与表征

研究设计并合成了一种新型 D-A 型化合物 NCB，采用 Phenylnaphthalene（PNT）作为供体，Carbazole 作为供体和π桥，Benzo[cd]indole 作为受体。密度泛函理论计算（DFT）表明，NCB 具有强 D-A 相互作用，小带隙（1.73 eV）和显著的双线态转单线态（ISC）过程，有利于 ROS 生成，增强 PDT 疗效。在四氢呋喃中，NCB 表现出强 NIR 吸收峰（约 630 nm）和最大发射波长（约 940 nm），显示其在生物医学成像和治疗中的潜力。

光物理性质分析

NCB 的荧光强度随甲苯浓度增加显著增强，显示典型的聚集诱导发光（AIE）行为。利用 DSPE-PEG 2 k、DSPE-PEG 2 k-Pt (IV) 和 DSPE-PEG 2 k-TAT SA 包裹 NCB 制备纳米颗粒。DLS 测量显示，NCB NPs 平均粒径为 101 nm，NCB NPs-Pt 为 86 nm，NCB NPs-Pt/TAT SA 为 67 nm，表现出优异的光学稳定性。元素映射显示 Pt 均匀分布，验证了顺铂前药的成功加载。

ROS 生成与抗肿瘤效应

光照下（660 nm，1.0 W/cm²）NCB NPs 产生大量 ROS，显著高于 ICG。通过传递电镜（TEM）确认纳米颗粒的球形结构及稳定性。ROS 检测表明，NCB NPs 在光照下显示强 I 型光动力活性，有利于克服固体肿瘤的低氧条件，提高治疗效果。高效液相色谱（HPLC）和电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析表明，NCB NPs-Pt 在 GSH 存在下释放约 75%的 Pt，有效实现铂 (IV) 的还原。

体外与体内实验

在体外试验中，NCB NPs-Pt/TAT SA 在光照（0.3 W/cm²，3 min）下显示高效细胞杀伤能力。在小鼠体内实验中，NCB NPs-Pt/TAT SA 在近红外激光照射下展示出高信噪比的 NIR-II 血管成像及优异的肿瘤消除能力，特别是在深部肿瘤治疗中效果显著。

结论

通过侧链杂原子取代工程策略，本研究显著提高了 NIR-II PTAs 的光物理性能，特别是 DO 2 TIC 纳米颗粒在光热治疗中的潜力。该研究为开发高性能 NIR-II 光治疗系统提供了新视角。

参考文献

Feng, D.; Kang, X.; Wang, H.; He, Z.; Xu, H.; Li, Y.; Fan, A.; Xu, H.; Zhang, Y.; Song, J.; Hou, J.; Qi, J.; Zhang, W. Photochemical Bomb: Precision Nuclear Targeting to Activate cGAS-STING Pathway for Enhanced Bladder Cancer Immunotherapy. Biomaterials 2025, 318, 123126. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123126.