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【Angew.Chem.】52.3%载药效率！磷脂-药物共轭物自组装纳米管开启精准抗癌新纪元 ​

在精准药物递送领域，如何实现高效、稳定、靶向性强的载药系统一直是科研热点。近日，《Angewandte Chemie》发表的一项研究突破了传统脂质体的局限，报道了一类新型磷脂-药物共轭物（PCCs），可自组装形成结构明确的超分子纳米管，不仅具备高达52.3%的载药效率，还展现出对肿瘤细胞20至50倍的选择性毒性，为抗癌治疗提供了全新策略。 image.png

📚文章标题：Phospholipid-Drug Conjugates Self-Organized into Well-Defined Supramolecular Nanotubes for Efficient Drug Delivery 作者：Zhiguo Gao等 期刊：Angew. Chem. Int. Ed链接：https://doi.org/10.1002/anie.202509799

一、背景：从脂质体到纳米管，药物递送的结构革命 ​

传统脂质体因其良好的生物相容性和包载能力被广泛用于药物递送，但其球形结构在细胞摄取、循环时间等方面存在局限。相比之下，纳米管状结构因其高纵横比和稳定性，在体内表现出更优的药代动力学特性。 image.png

本研究以磷脂为基础，通过将平面结构的抗癌药物喜树碱（CPT）共轭至磷脂尾链，成功诱导其在水溶液中自组装形成一维纳米管结构，突破了脂质体只能形成球形的传统认知。

二、分子设计：链长调控实现结构可控 ​

研究团队设计了多种PCCs分子，分别在磷脂尾链上连接一个或两个CPT基团，并系统调控碳链长度： image.png

  • 双链型dPCC（如dPCC 1,1、5,5、9,9）在水中自组装形成纳米管，长度从微米级逐渐缩短至纳米级；
  • 单链型mPCC（如mPCC 1、5、9）则表现出不同的自组装行为，mPCC 1形成二维纳米片，mPCC 5和9形成微米级纳米管；
  • 控制组cPCC仅连接一个CPT基团，形成混合结构，包括球形脂质体和纳米管。

通过圆二色谱（CD）和紫外吸收分析，研究发现CPT之间的π–π堆积是形成纳米管的关键驱动力，碳链越短，堆积越有序，纳米管越长。

三、模拟验证：分子动力学揭示组装机制 ​

为进一步理解自组装过程，研究者进行了长时间粗粒度分子动力学（CG-MD）模拟： image.png

  • 300个dPCC分子在水中随机分布，1微秒内快速聚集形成稳定纳米管；
  • CPT基团之间的距离逐渐趋于稳定，形成有序堆积；
  • 纳米管呈现单分子层结构，直径约8 nm，与实验结果高度一致；
  • RDF分析显示随着时间推移，CPT堆积呈现长程有序性，验证了纳米管的晶体样排列。

此外，研究还将CPT替换为其他平面分子如芘（PYR），成功构建了双层壁纳米管和二维纳米片，证明该策略具有广泛的结构适应性。

四、生物性能：高载药、高选择性、可控释放 ​

PCC纳米管在药物递送方面展现出多项优势： image.png

  • 载药效率高：dPCC纳米管的CPT载药量高达43.9%至52.3%，远超传统ADC（抗体药物偶联物）的4–8%；
  • 稳定性强：在血浆中24小时保持清澈，无明显蛋白吸附或聚集；
  • 响应性释放：在10 mM谷胱甘肽（GSH）环境下，8小时释放约50%，24小时完全释放；
  • 细胞毒性强：对4T1乳腺癌细胞的IC₅₀值与游离CPT相当，而对正常肝细胞毒性显著降低，选择性指数提高20–50倍；
  • 长度依赖性明显：中等长度（0.3–0.5 µm）的dPCC 5,5 NT表现出最佳的细胞摄取和毒性效果。

五、体内表现：安全性高，肿瘤靶向性强 ​

在小鼠模型中，dPCC纳米管展现出优异的药代动力学和安全性： image.png

  • 最大耐受剂量（MTD）：dPCC 1,1、5,5、9,9分别为30、40、40 mg/kg，远高于游离CPT的5 mg/kg；
  • 血液循环时间：dPCC 5,5 NT半衰期达21.92小时，远超其他组；
  • 肿瘤富集能力强：Cy5.5标记的dPCC 5,5 NT在肿瘤部位信号最强，优于脂质体；
  • 抗肿瘤效果显著：在4T1肿瘤模型中，dPCC 5,5 NT抑瘤率达73%，远高于游离CPT（29%）和脂质体（42%）；
  • 组织毒性低：肝肾功能指标正常，主要器官无明显病理变化。

六、联合治疗：CSC靶向能力提升治疗效果 ​

为应对癌症干细胞（CSC）引发的耐药性，研究者将全反式维甲酸（ATRA）共载入dPCC 5,5 NT中： image.png

  • ATRA@dPCC 5,5 NT载药量达15.3%，显著降低CSC标志物ALDH和SCA-1表达；
  • 在CSC富集肿瘤模型中，抑瘤率达75.9%，优于单独或顺序给药；
  • 免疫组化显示干细胞相关蛋白Nanog和SOX2显著下调，表明干性被有效抑制。

七、结语：纳米管结构开启非球形载药新时代 ​

本研究首次实现了磷脂-药物共轭物在水中自组装形成结构明确的纳米管，并通过碳链长度调控其尺寸和生物性能。相比传统脂质体和ADC，PCC纳米管具备以下优势：

  • 单分子构建，制备简便；
  • 高载药量，释放可控；
  • 结构稳定，靶向性强；
  • 可拓展至其他平面分子，具备广泛应用潜力。

未来，PCC纳米管有望在肿瘤治疗、免疫调节、光敏治疗等领域发挥更大作用，推动非球形纳米载体的临床转化。

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