Fluolab【Adv.Mater.】3重激活，79.7%肿瘤抑制率！新型表观遗传纳米激动剂打破PD-L1耐药瓶颈
近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在肿瘤治疗中取得了显著进展，但仍有大量患者因肿瘤对PD-L1治疗产生耐药而无法获益。本文介绍了一种创新的表观遗传纳米激动剂（epigenetic nanoagonist），通过三重机制——T细胞激活、招募与再激活，显著提升了对PD-L1耐药肿瘤的治疗效果，在多种模型中实现了高达79.7%的肿瘤抑制率。 
文章信息
📚文章标题：An Epigenetic Nanoagonist Facilitates T Cell Priming, Recruitment, and Reinvigoration in Tumors Resistant to PD-L1 Therapy 作者：Xiaojiao Li等 期刊：Advanced Materials 链接：https://doi.org/10.1002/adma.202502800
一、PD-L1耐药的三大障碍
PD-L1耐药肿瘤的治疗困难主要源于以下三点：
- T细胞激活不足：肿瘤微环境中树突状细胞（DC）未能充分成熟，导致T细胞无法有效识别肿瘤抗原。
- T细胞招募受限：关键趋化因子受体CXCR3表达不足，使得T细胞难以迁移至肿瘤部位。
- T细胞功能衰竭：肿瘤细胞表达替代免疫检查点PVR，与TIGIT结合抑制T细胞活性。
二、纳米平台设计：精准递送双重药物
研究团队构建了一种pH响应性电荷反转纳米平台，核心结构为氨基功能化介孔二氧化硅（NH₂-MSN），外层包裹可在酸性肿瘤环境中解离的DA-PEG（DP）涂层。该平台可同时递送：
- CARM1抑制剂（iCARM1）：在肿瘤细胞中激活cGAS-STING通路，促进DC成熟；在T细胞中上调CXCR3，增强招募。
- PVR siRNA（siPVR）：沉默肿瘤细胞中的PVR表达，解除TIGIT介导的免疫抑制。
该平台在pH 6.5条件下迅速释放药物，12小时内释放率达77%，并成功实现溶酶体逃逸。 
三、三重机制激活T细胞免疫
1. 激活：cGAS-STING通路驱动DC成熟
iCARM1在肿瘤细胞中诱导双链DNA积累，激活cGAS-STING通路，显著提升IFN-β分泌，促进DC表达CD80/CD86等成熟标志物。成熟DC进一步增强抗原呈递能力，使CD8⁺ T细胞活化率提高2.99倍，IFN-γ与GZMB表达显著增强。 
2. 招募：CXCR3上调引导T细胞迁移
在T细胞中，iCARM1抑制CARM1后显著上调CXCR3表达，增强其向肿瘤部位迁移能力。实验显示，CXCR3⁺ T细胞比例显著增加，杀伤肿瘤细胞的能力同步提升。 
3. 再激活：siPVR解除免疫抑制
siPVR有效沉默肿瘤细胞中的PVR表达，阻断其与TIGIT的结合，显著增强T细胞的杀伤活性。联合处理肿瘤细胞与T细胞后，肿瘤细胞几乎被完全清除，显示出强大的协同效应。
四、体内验证：79.7%肿瘤抑制率与长期免疫记忆
在4T1三阴性乳腺癌小鼠模型中，联合递送iCARM1与siPVR的纳米平台（DPM@iCARM1@siPVR）实现了： 
- 79.7%肿瘤体积减少，显著优于单药治疗组；
- 生存期延长至45天，对比对照组的25天；
- 免疫细胞重塑：CD8⁺ T细胞、NK细胞显著增加，Treg与MDSC显著减少；
- 炎症因子上调：TNF-α、IFN-γ、IL-6升高，IL-10下降，表明免疫环境被有效激活。
此外，在术后复发与转移模型中，DPM@iCARM1@siPVR完全阻止了肿瘤复发与远处转移，并诱导了中央记忆T细胞（Tcm）生成，在二次肿瘤挑战中展现出强大的免疫保护力。
五、广泛适用性与临床潜力
该纳米激动剂在CT26结肠癌模型中同样展现出显著疗效，进一步验证了其在多种PD-L1耐药肿瘤中的广泛适用性。与PD-L1抗体联合使用时，肿瘤抑制率高达92.6%，显示出良好的协同潜力。 
研究还指出，该平台具备以下优势：
- 快速电荷反转机制（1小时内由−11.2 mV转为+14.1 mV）；
- 高药物负载与释放效率；
- 良好的生物相容性与安全性；
- 可规模化合成，具备临床转化潜力。
六、结语：多维免疫激活，开启耐药肿瘤治疗新篇章
本研究提出的表观遗传纳米激动剂通过“三重激活”策略，有效解决了PD-L1耐药肿瘤治疗中的关键障碍。其在多个模型中展现出的强大免疫激活能力与长期保护效果，为未来肿瘤免疫治疗提供了全新思路与技术平台。
未来研究将聚焦于临床前大动物验证、长期毒理评估与siRNA规模化加载优化，推动该策略向临床应用迈进。